Estudio de fase I de ZN-c3 y bevacizumab ± pembrolizumab en tumores sólidos metastásicos CCNE1 amplificados y mutantes TP53

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener tumores sólidos metastásicos histológicamente confirmados que albergan amplificación CCNE1 y mutación TP53 preidentificados en un laboratorio certificado por Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA), refractarios a la terapia estándar o para los cuales no hay una terapia estándar efectiva que aumente la supervivencia durante al menos 3 meses. está disponible, o rechazaron la terapia estándar de atención.
2. Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
3. Hombre o mujer de ≥18 años.

4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

   Funciones adecuadas de los órganos como se define a continuación:

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 /μL. Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL. Plaquetas ≥ 100.000 /μL. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN); o bilirrubina total < 3,0 x ULN con bilirrubina directa ≤ ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.

   ALT ≤ 3 ULN o ≤ 5 ULN si persisten las metástasis hepáticas. Albúmina sérica ≥ 3 g/dL. Análisis de orina ≤ 1 proteinuria, o cociente proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g.

   Prueba de PT/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 del ULN de laboratorio si no está en anticoagulación terapéutica.

   Depuración de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 ml/min por el método de Cockcroft-Gault* o recolección de orina de 24 horas.

   * CrCl = (140-edad) x (peso/kg) x Fa / (72 x creatinina sérica mg/dL). a donde F= 0.85 para mujeres y F=1 para hombres

5. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia (C1D1), y deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo durante el estudio antes de la primera dosis y durante al menos 6 meses después de la última dosis (o más tiempo según los requisitos locales). Las pacientes femeninas no se consideran en edad fértil si son posmenopáusicas (sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa) o permanentemente estériles (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral). Los pacientes varones deben aceptar abstenerse o usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, preservativos) y evitar la donación de esperma durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
6. Capacidad para leer y comprender completamente los requisitos del ensayo, voluntad de cumplir con todas las visitas y evaluaciones del ensayo, y voluntad y capacidad para firmar un documento de consentimiento informado (ICD) por escrito aprobado por la junta de revisión institucional (IRB). Los pacientes con capacidad de toma de decisiones deteriorada (IDMC) deben tener un cuidador cercano o un representante legalmente autorizado (LAR).
7. Cualquier radiación paliativa anterior debe haberse completado al menos 14 días antes del inicio de los medicamentos del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio (radioterapia de campo extendido dentro de las 4 semanas o radioterapia de campo limitado dentro de 2 semanas).

8. Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 milisegundos (ms) para hombres y ≤ 480 ms para mujeres en ECG realizado en reposo durante la selección.

   Nota: Los pacientes con un marcapasos auriculoventricular u otra afección (por ejemplo, bloqueo de rama derecha del haz de His) que invalida la medición del intervalo QT son una excepción y este criterio no se aplica.

9. Capacidad para tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, u otras condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción de los agentes del estudio. Nota: Es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni reciba nutrición parenteral total (TPN).
10. Provisión de un bloque de tejido de archivo, o 10 portaobjetos incluidos en parafina y fijados en formalina (FFPE), o biopsia de tumor fresco.
11. Se permite el tratamiento previo con inhibición de VEGF o inmunoterapia. Pero no se permite el tratamiento previo con inhibición de la quinasa Wee1.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento específico para el control de tumores sistémicos administrado dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia; dentro de las 2 semanas si los agentes citotóxicos se administraron semanalmente, dentro de las 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C; dentro de 5 semividas para agentes dirigidos con semividas y efectos farmacodinámicos que duran < 5 días; o falta de recuperación de los efectos tóxicos de cualquier terapia previa. Un medicamento que no ha recibido aprobación regulatoria para ninguna indicación dentro de los 14 o 21 días de tratamiento para un agente no mielosupresor o mielosupresor, respectivamente: los pacientes deben recuperarse de la terapia anterior contra el cáncer y están listos para continuar con la terapia contra el cáncer.

2. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye pero no se limita a:

   • infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos
   • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association)
   • antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
   • lesiones que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales y lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
   • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
   • antecedentes o evidencia actual de arritmia ventricular no controlada
   • síndrome de QT prolongado congénito, o cualquier antecedente conocido de torsade de pointes, o antecedente familiar de muerte súbita inexplicable
   • hemorragia clínicamente significativa o úlcera gástrica o duodenal activa
   • enfermedades diarreicas crónicas consideradas clínicamente significativas
   • Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o cualquier trastorno gastrointestinal asociado con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas.
   • otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en este estudio.

   Nota: Los sujetos con un diagnóstico de embolia pulmonar subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda están permitidos si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 6) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. .

3. Toxicidad clínicamente significativa de grado 1 o superior no resuelta de la terapia anterior.
4. Antecedentes de reacciones alérgicas a los medicamentos del estudio o a cualquier componente de los productos.
5. Presencia de otros cánceres invasivos activos que no albergan la amplificación de CCNE1 y la mutación de TP53 y requieren un tratamiento activo distinto de la terapia hormonal.
6. No haberse recuperado de un procedimiento quirúrgico mayor o de una lesión traumática importante (es decir, aún necesitando atención quirúrgica o médica adicional para estos problemas): procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días de ingreso al tratamiento, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No se requiere un período de espera después de la colocación de un catéter venoso central u otro acceso venoso central. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
7. Recibir actualmente un fármaco en investigación en un ensayo clínico o participar en cualquier otro tipo de investigación médica que no se considere científica o médicamente compatible con este estudio. Si un paciente está actualmente inscrito en un ensayo clínico que implica el uso no aprobado de un dispositivo terapéutico para el control del cáncer, se requiere el acuerdo con el investigador y el patrocinador para establecer la elegibilidad.
8. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: vacuna Bacille Calmette-Guérin, sarampión, paperas, rabia, rubéola, vacuna contra la fiebre tifoidea, varicela/zóster y fiebre amarilla. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
9. Recibió inhibidores e inductores fuertes y sustratos sensibles de CYP3A4, así como inhibidores fuertes y moderados de glicoproteína p (P-gp) (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -tabla-de-interacciones-medicamentos-sustratos-inhibidores-e-inductores), que no se puede suspender dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio, retenido durante el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Tumores primarios sintomáticos o metástasis en cerebro y/o sistema nervioso central que no se controlen con antiepilépticos y/o requieran esteroides a dosis de prednisona > 10 mg/día o equivalente.
11. Evidencia de carcinomatosis leptomeníngea o linfangítica.
12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa y que requiere una intervención activa excepto la terapia hormonal.
13. Lactancia o embarazo.

14. Virus de la inmunodeficiencia humana que requiere tratamiento HAART debido a interacciones farmacológicas desconocidas o antecedentes conocidos de hepatitis B o C activa. Sin embargo, los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C activa son elegibles si su hepatitis está bien controlada. Las pruebas de detección de VIH, VHB y HCB no son obligatorias.

    Las personas no deben cumplir con estos criterios adicionales si participan en el estudio para recibir el régimen combinado basado en pembrolizumab:

15. Terapia inmunosupresora concurrente o esteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).

16. Antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis , que requiere terapia sistémica en los últimos 2 años.

    Nota: No se excluyen los pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, hipotiroidismo con reemplazo hormonal estable, asma controlada, diabetes tipo I, enfermedad de Graves o enfermedad de Hashimoto.

17. Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado ≥ 3 con inmunoterapia previa. Nota: Pacientes con erupción cutánea tratada adecuadamente distinta de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica u otras formas graves de dermatitis; o terapia de reemplazo para endocrinopatías, no están excluidas.
18. Historia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
19. Antecedentes de reacción alérgica de grado ≥ 3 al tratamiento con un anticuerpo monoclonal.
20. Pacientes sin tratamiento previo con anti-PD-(L)1.