Badanie fazy I ZN-c3 i bewacizumabu ± pembrolizumabu w przerzutowych guzach litych z amplifikacją CCNE1 i mutacją TP53

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie guzy lite z przerzutami z amplifikacją CCNE1 i mutacją TP53, wstępnie zidentyfikowane w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA), albo oporne na standardową terapię, albo dla których nie ma skutecznej standardowej terapii zwiększającej przeżycie przez co najmniej 3 miesiące jest dostępna lub odmówili standardowej terapii.
2. Mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
3. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.

4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

   Odpowiednie funkcje narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 /μl. Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dl. Płytki krwi ≥ 100 000 /μl. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita < 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

   AlAT ≤ 3 GGN lub ≤ 5 GGN, jeśli utrzymują się przerzuty do wątroby. Albumina surowicy ≥ 3 g/dl. Analiza moczu ≤ 1 białkomocz lub stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g.

   PT/INR lub test czasu częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) < 1,3 laboratoryjnej GGN, jeśli nie stosuje się terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych.

   Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta* lub 24-godzinną zbiórkę moczu.

   * CrCl = (140-wiek) x (waga/kg) x Fa / (72 x kreatynina w surowicy mg/dl). a gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn

5. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (C1D1) i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania przed podaniem pierwszej dawki i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce (lub dłużej w zależności od lokalnych wymagań). Pacjentki nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli są po menopauzie (brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej) lub trwale bezpłodne (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników). Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od stosowania lub stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy) i unikać oddawania nasienia przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
6. Umiejętność przeczytania i pełnego zrozumienia wymagań badania, gotowość do przestrzegania wszystkich wizyt kontrolnych i ocen oraz gotowość i umiejętność podpisania zatwierdzonego przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) pisemnego dokumentu świadomej zgody (ICD). Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC) muszą mieć bliskiego opiekuna lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR).
7. Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanych leków, a pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (radioterapia w rozszerzonym polu w ciągu 4 tygodni lub radioterapia w ograniczonym polu w ciągu 2 tygodnie).

8. Skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR)) ≤ 460 milisekund (ms) dla mężczyzn i ≤ 480 ms dla kobiet na podstawie EKG spoczynkowego podczas badania przesiewowego.

   Uwaga: Wyjątkiem są pacjenci z rozrusznikiem przedsionkowo-komorowym lub innym schorzeniem (na przykład blokiem prawej odnogi pęczka Hisa), który uniemożliwia pomiar QT i to kryterium nie ma zastosowania.

9. Zdolność do przyjmowania leków doustnych bez historii złego wchłaniania lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych lub innych stanów, które mogą utrudniać przestrzeganie zaleceń i/lub wchłanianie badanych środków. Uwaga: Pacjent może nie mieć rurki do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) ani otrzymywać całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN).
10. Zapewnienie archiwalnego bloku tkanki lub 10 preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) lub świeżej biopsji guza.
11. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie za pomocą hamowania VEGF lub immunoterapii. Jednak wcześniejsze leczenie za pomocą hamowania kinazy Wee1 jest niedozwolone.

Kryteria wyłączenia:

1. Każde leczenie mające na celu systemową kontrolę guza, zastosowane w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia; w ciągu 2 tygodni, jeśli leki cytotoksyczne były podawane co tydzień, w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C; w ciągu 5 okresów półtrwania dla środków celowanych o okresach półtrwania i efektach farmakodynamicznych trwających < 5 dni; lub brak powrotu do zdrowia po toksycznych skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii. Lek, który nie został zatwierdzony przez organy regulacyjne dla jakiegokolwiek wskazania w ciągu 14 lub 21 dni leczenia, odpowiednio, środkiem niesupresyjnym lub mielosupresyjnym: pacjenci muszą wyzdrowieć po poprzedniej terapii przeciwnowotworowej i są gotowi do kontynuowania terapii przeciwnowotworowej.

2. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

   • trwająca lub czynna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków
   • objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association)
   • przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   • zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek główne naczynia krwionośne i kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
   • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego
   • historia lub aktualne dowody niekontrolowanej arytmii komorowej
   • wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub dowolna znana historia torsade de pointes lub rodzinna historia niewyjaśnionej nagłej śmierci
   • klinicznie istotne krwawienie lub czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy
   • przewlekłe biegunki uważane za klinicznie istotne
   • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub jakiekolwiek zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki.
   • inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania iw ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.

   Uwaga: Pacjenci z rozpoznaniem przypadkowej subsegmentalnej zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich mogą zostać dopuszczeni do badania, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 6) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku .

3. Nierozwiązana klinicznie istotna toksyczność stopnia 1. lub wyższego po wcześniejszej terapii.
4. Historia reakcji alergicznych na badane leki lub jakikolwiek składnik produktów.
5. Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych, które nie zawierają amplifikacji CCNE1 i mutacji TP53 i wymagają aktywnego leczenia innego niż terapia hormonalna.
6. Brak powrotu do zdrowia po dużym zabiegu chirurgicznym lub poważnym urazie (tj. nadal wymagający dodatkowej opieki chirurgicznej lub medycznej w przypadku tych problemów): duże zabiegi chirurgiczne ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤ 7 dni. Nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika lub innego centralnego dostępu żylnego. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
7. Otrzymują obecnie eksperymentalny lek w badaniu klinicznym lub uczestniczą w jakimkolwiek innym badaniu medycznym, które nie jest naukowo lub medycznie zgodne z tym badaniem. Jeśli pacjent jest obecnie włączony do badania klinicznego obejmującego niezatwierdzone użycie urządzenia terapeutycznego do zwalczania raka, wymagana jest zgoda z badaczem i sponsorem w celu ustalenia uprawnień.
8. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: szczepionkę Bacille Calmette-Guérin, odrę, świnkę, wściekliznę, różyczkę, dur brzuszny, ospę wietrzną/półpasiec i żółtą febrę. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
9. Otrzymał silne inhibitory i induktory oraz wrażliwe substraty CYP3A4, a także silne i umiarkowane inhibitory p-glikoproteiny (P-gp) (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -interakcje-lekowe-tabela-substraty-inhibitory-i-induktory), których nie można przerwać w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badanej terapii, wstrzymane podczas badania do 2 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.
10. Objawowe guzy pierwotne lub przerzuty do mózgu i (lub) ośrodkowego układu nerwowego, które nie są kontrolowane lekami przeciwpadaczkowymi i (lub) wymagają stosowania steroidów w dawce prednizonu > 10 mg na dobę lub równoważnej.
11. Dowody na raka opon mózgowych lub naczyń limfatycznych.
12. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie, wymagający aktywnej interwencji z wyjątkiem terapii hormonalnej.
13. Laktacja lub ciąża.

14. Ludzki wirus upośledzenia odporności wymagający leczenia HAART z powodu nieznanych interakcji międzylekowych lub znanej historii czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C. Jednak pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie kwalifikują się, jeśli ich zapalenie wątroby jest dobrze kontrolowane. Badania przesiewowe w kierunku HIV, HBV i HCB nie są obowiązkowe.

    Osoby nie mogą spełniać tych dodatkowych kryteriów, jeśli uczestniczą w badaniu w celu otrzymania schematu leczenia skojarzonego opartego na pembrolizumabie:

15. Równoczesna terapia immunosupresyjna lub steryd (> 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik).

16. Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi nieswoistego zapalenia jelit, myasthenia gravis, zapalenia mięśni, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, nieswoistego zapalenia jelit, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjögrena, zespołu Guillain-Barré, stwardnienia rozsianego, zapalenia naczyń lub kłębuszkowego zapalenia nerek , który wymaga leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat.

    Uwaga: Pacjenci z bielactwem, uleczoną astmą/atopią dziecięcą, niedoczynnością tarczycy podczas stabilnej terapii hormonalnej, astmą kontrolowaną, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa lub chorobą Hashimoto nie są wykluczeni.

17. Historia zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 w wywiadzie po wcześniejszej immunoterapii. Uwaga: Pacjenci z odpowiednio leczoną wysypką skórną inną niż Steven-Johnson, martwicą toksyczno-rozpływną naskórka lub innymi ciężkimi postaciami zapalenia skóry; lub terapii zastępczej w przypadku endokrynopatii nie są wykluczone.
18. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
19. Historia reakcji alergicznej stopnia ≥ 3 na leczenie przeciwciałem monoklonalnym.
20. Pacjenci nieleczeni anty-PD-(L)1.