전이성 CCNE1 증폭 및 TP53 돌연변이 고형 종양에서 ZN-c3 및 Bevacizumab ± Pembrolizumab의 I상 연구

포함 기준:

1. 환자는 CCNE1 증폭 및 TP53 돌연변이가 있는 조직학적으로 확인된 전이성 고형 종양이 있어야 하며 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 실험실에서 사전 확인되었으며 표준 요법에 불응하거나 최소 3개월 동안 생존을 증가시키는 효과적인 표준 요법이 없습니다. 이용 가능하거나 표준 치료 요법을 거부했습니다.
2. 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 의해 정의된 측정 가능한 질병 1.1.
3. 18세 이상의 남성 또는 여성.

4. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태는 0에서 1입니다.

   아래에 정의된 적절한 기관 기능:

   절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,500/μL. 헤모글로빈(Hb) ≥ 8g/dL. 혈소판 ≥ 100,000/μL. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한치(ULN); 또는 잘 기록된 길버트 증후군 환자에서 총 빌리루빈 < 3.0 x ULN 및 직접 빌리루빈 ≤ ULN.

   간 전이가 지속되는 경우 ALT ≤ 3 ULN 또는 ≤ 5 ULN. 혈청 알부민 ≥ 3g/dL. 소변검사 ≤ 1 단백뇨, 또는 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg(≤ 113.2 mg/mmol), 또는 24시간 소변 단백질 ≤ 1 g.

   PT/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 < 1.3 실험실 ULN 치료 항응고가 아닌 경우.

   Cockcroft-Gault 방법* 또는 24시간 소변 수집으로 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 60mL/분.

   * CrCl = (140세) x (체중/kg) x Fa / (72 x 혈청 크레아티닌 mg/dL). a 여기서 여성의 경우 F= 0.85이고 남성의 경우 F=1입니다.

5. 가임 여성(WOCBP)은 치료 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과 음성이어야 하며(C1D1) 첫 번째 투여 전 연구 기간 동안 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 마지막 투여 후(또는 지역 요건에 따라 더 긴 시간). 여성 환자는 폐경 후(다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없음) 또는 영구 불임(자궁 적출술, 양측 난관 절제술 또는 양측 난소 절제술)인 경우 가임 가능성이 있는 것으로 간주되지 않습니다. 남성 환자는 장벽 피임(즉, 콘돔), 연구 기간 및 치료 중단 후 6개월 동안 정자 기증을 피하십시오.
6. 임상시험의 요구 사항을 읽고 완전히 이해할 수 있는 능력, 모든 임상시험 방문 및 평가를 준수할 의지, 기관 검토 위원회(IRB) 승인 서면 동의서(ICD)에 서명할 의지와 능력. 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 환자는 가까운 간병인 또는 법적 대리인(LAR)이 있어야 합니다.
7. 이전의 모든 완화 방사선은 연구 약물 시작 최소 14일 전에 완료되어야 하며, 환자는 연구 치료 시작 전에 급성 부작용에서 회복되어야 합니다(4주 이내에 확장 필드에 대한 방사선 요법 또는 이주).

8. Fridericia의 보정된 QT 간격(QTcF =QT/∛(60/HR) )은 스크리닝 동안 휴식 상태에서 수행된 ECG에서 수컷의 경우 ≤ 460밀리초(ms), 암컷의 경우 ≤ 480ms입니다.

   참고: QT 측정을 무효로 만드는 방실 심박조율기 또는 기타 상태(예: 우측각차단)가 있는 환자는 예외이며 이 기준은 적용되지 않습니다.

9. 흡수 장애 또는 기타 만성 위장병 또는 연구 제제의 순응도 및/또는 흡수를 방해할 수 있는 기타 상태의 병력 없이 경구 약물을 복용할 수 있는 능력. 참고: 환자에게 경피 내시경 위루술(PEG) 튜브가 없거나 총 비경구 영양(TPN)을 받고 있지 않을 수 있습니다.
10. 보관 조직 블록 또는 10개의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 슬라이드 또는 새로운 종양 생검 제공.
11. VEGF 억제 또는 면역 요법을 통한 사전 치료가 허용됩니다. 그러나 Wee1 키나아제 억제를 통한 사전 치료는 허용되지 않습니다.

제외 기준:

1. 요법 시작 전 3주 이내에 제공된 전신 종양 제어를 위한 특정 치료; 세포독성제를 매주 투여한 경우 2주 이내, 니트로소우레아 또는 미토마이신 C를 투여한 경우 6주 이내; 반감기 및 약력학적 효과가 5일 미만 지속되는 표적 제제의 경우 5 반감기 이내; 또는 이전 요법의 독성 효과로부터 회복하지 못함. 비골수억제제 또는 골수억제제 치료 후 각각 14일 또는 21일 이내에 적응증에 대한 규제 승인을 받지 못한 약물: 환자는 이전 암 치료를 위해 회복해야 하며 추가 암 치료를 진행할 준비가 되어 있어야 합니다.

2. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병:

   • 정맥 내 항생제가 필요한 진행 중이거나 활성 감염
   • 증상이 있는 울혈성 심부전(뉴욕심장협회 Class III 또는 IV)
   • 연구 등록 전 6개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력
   • 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변 및 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후
   • 조절되지 않는 고혈압은 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 혈압 > 140mmHg 또는 이완기 혈압 > 90mmHg로 정의됩니다.
   • 조절되지 않는 심실성 부정맥의 병력 또는 현재 증거
   • 선천성 긴 QT 증후군, 또는 알려진 torsade de pointes 병력 또는 설명할 수 없는 급사의 가족력
   • 임상적으로 유의한 출혈 또는 활동성 위궤양 또는 십이지장궤양
   • 임상적으로 중요한 것으로 간주되는 만성 설사 질환
   • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장폐색 또는 복강내 농양, 또는 높은 천공 또는 누공 형성 위험과 관련된 위장 장애.
   • 연구 참여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 연구자의 판단에 따라 환자를 본 연구에 참여하기에 부적절하게 만들 수 있는 다른 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 검사실 이상.

   참고: 우발적, 세분절성 폐색전증 또는 심부정맥 혈전증 진단을 받은 피험자는 안정적이고 무증상이며 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 1주 동안 허용된 항응고제의 안정적인 투여량(제외 기준 #6 참조)으로 치료받은 경우 허용됩니다. .

3. 이전 치료에서 해결되지 않은 임상적으로 유의한 1등급 이상의 독성.
4. 연구 약물 또는 제품의 구성 요소에 대한 알레르기 반응의 이력.
5. CCNE1 증폭 및 TP53 돌연변이를 보유하지 않고 호르몬 요법 이외의 적극적인 치료가 필요한 다른 활성 침윤성 암의 존재.
6. 대수술 또는 심각한 외상에서 회복되지 않은 경우(즉, 이러한 문제에 대해 여전히 추가 수술 또는 의학적 치료가 필요함): 주요 수술 절차 ≤ 치료 시작 28일 또는 경미한 수술 절차 ≤ 7일. port-a-cath 또는 기타 중심 정맥 접근 배치 후 대기 기간이 필요하지 않습니다. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
7. 현재 임상 시험에서 연구 약물을 받고 있거나 이 연구와 과학적 또는 의학적으로 양립할 수 없다고 판단되는 다른 유형의 의학 연구에 참여하고 있습니다. 환자가 현재 암 조절을 위한 치료 장치의 승인되지 않은 사용과 관련된 임상 시험에 등록되어 있는 경우, 적격성을 확립하기 위해 조사자 및 후원자와의 동의가 필요합니다.
8. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. Bacille Calmette-Guérin 백신, 홍역, 볼거리, 광견병, 풍진, 장티푸스 백신, 수두/대상포진 및 황열병. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
9. CYP3A4의 강력한 억제제와 유도제 및 민감한 기질뿐만 아니라 강력하고 중간 정도의 p-당단백(P-gp) 억제제(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and - 연구 요법 개시 2주 이내에 중단할 수 없는 약물-상호작용-표-기질-억제제 및 유도제), 연구 기간 동안 연구 약물의 마지막 투여 후 2주까지 보류.
10. 뇌 및/또는 중추 신경계의 증상이 있는 원발성 종양 또는 전이가 항간질제로 조절되지 않거나 프레드니손 > 10mg/일 또는 이에 상응하는 용량의 스테로이드가 필요합니다.
11. 연수막 또는 림프관 암종증의 증거.
12. 호르몬 요법을 제외하고 적극적인 개입이 필요한 현재 임상적으로 중요한 또 다른 원발성 악성 종양의 병력.
13. 수유 또는 임신.

14. 알려지지 않은 약물 간 상호 작용으로 인해 HAART 치료가 필요하거나 알려진 활동성 B형 또는 C형 간염 병력이 있는 인간 면역결핍 바이러스. 그러나 활동성 B형 또는 C형 간염 병력이 있는 환자는 간염이 잘 조절된다면 자격이 있습니다. HIV, HBV 및 HCB에 대한 선별 검사는 의무 사항이 아닙니다.

    개인이 펨브롤리주맙 기반 병용 요법을 받기 위해 연구에 참여하는 경우 다음 추가 기준을 충족하지 않아야 합니다.

15. 동시 면역억제 요법 또는 스테로이드(> 10mg/일 프레드니손 또는 동등물).

16. 염증성 장 질환, 중증 근무력증, 근염, 자가 면역 간염, 전신성 홍 반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 베게너 육아 종증, 쇼그렌 증후군, 길랑 바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체 신염을 포함하되 이에 국한되지 않는자가 면역 질환의 병력 , 지난 2년 동안 전신 요법이 필요한 경우.

    참고: 백반증, 해결된 소아 천식/아토피, 안정적인 호르몬 대체에 대한 갑상선기능저하증, 조절된 천식, 제1형 당뇨병, 그레이브스병 또는 하시모토병이 있는 환자는 제외되지 않습니다.

17. 이전 면역 요법으로 3등급 이상의 면역 관련 이상 반응의 병력. 참고: Steven-Johnson 이외의 적절히 치료된 피부 발진, 다른 심각한 형태의 피부염의 독성 표피 괴사를 가진 환자; 또는 내분비병증에 대한 대체 요법이 배제되지 않습니다.
18. 스테로이드 또는 현재 폐렴이 필요한 간질성 폐질환 또는 (비감염성) 폐렴의 병력.
19. 단클론항체 치료에 대한 3등급 이상의 알레르기 반응 병력.
20. 항-PD-(L)1 순진 환자.