Phase-I-Studie mit ZN-c3 und Bevacizumab ± Pembrolizumab bei metastasierten CCNE1-amplifizierten und TP53-mutierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen histologisch bestätigte metastasierte solide Tumore mit CCNE1-Amplifikation und TP53-Mutation haben, die in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) vorab identifiziert wurden, entweder refraktär gegenüber der Standardtherapie oder für die es keine wirksame Standardtherapie gibt, die das Überleben für mindestens 3 Monate verlängert verfügbar ist, oder sie haben die Standardtherapie abgelehnt.
2. Messbare Erkrankung im Sinne der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
3. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.

4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

   Angemessene Organfunktionen wie unten definiert:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl. Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl. Blutplättchen ≥ 100.000 /μl. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

   ALT ≤ 3 ULN oder ≤ 5 ULN bei Persistenz von Lebermetastasen. Serumalbumin ≥ 3 g/dl. Urinanalyse ≤ 1 Proteinurie oder Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder 24-h-Urin-Protein ≤ 1 g.

   PT/INR oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test < 1,3 der Labor-ULN, wenn keine therapeutische Antikoagulation erfolgt.

   Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode* oder 24-Stunden-Urinsammlung.

   * CrCl = (140-Alter) x (Gewicht/kg) x Fa / (72 x Serumkreatinin mg/dL). a wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer

5. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie (C1D1) einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären, während der Studie vor der ersten Dosis und für mindestens 6 Monate eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden nach der letzten Dosis (oder länger je nach lokalen Anforderungen). Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind (keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache) oder dauerhaft unfruchtbar (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie). Männliche Patienten müssen zustimmen, auf Barriereverhütung zu verzichten oder sie anzuwenden (d. h. Kondome) und vermeiden Sie Samenspenden für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung.
6. Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu lesen und vollständig zu verstehen, Bereitschaft, alle Studienbesuche und Bewertungen einzuhalten, und Bereitschaft und Fähigkeit, eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung (ICD) zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) müssen eine enge Bezugsperson oder einen gesetzlich autorisierten Vertreter (LAR) haben.
7. Jede vorherige palliative Bestrahlung muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben (Strahlentherapie für erweitertes Feld innerhalb von 4 Wochen oder begrenzte Feldstrahlentherapie innerhalb von 4 Wochen). 2 Wochen).

8. Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF = QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 Millisekunden (ms) für Männer und ≤ 480 ms für Frauen im Ruhe-EKG während des Screenings.

   Hinweis: Eine Ausnahme bilden Patienten mit einem atrioventrikulären Schrittmacher oder einem anderen Zustand (z. B. Rechtsschenkelblock), der die QT-Messung ungültig macht, und dieses Kriterium trifft nicht zu.

9. Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente ohne Anamnese von Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder anderen Zuständen, die die Compliance und / oder Absorption der Studienmittel beeinträchtigen können. Hinweis: Der Patient hat möglicherweise keine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung (TPN).
10. Bereitstellung eines archivierten Gewebeblocks oder von 10 Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Objektträgern oder einer frischen Tumorbiopsie.
11. Eine vorherige Behandlung mit VEGF-Hemmung oder Immuntherapie ist erlaubt. Eine vorherige Behandlung mit Wee1-Kinase-Hemmung ist jedoch nicht zulässig.

Ausschlusskriterien:

1. Jede Behandlung speziell zur systemischen Tumorkontrolle, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Therapie gegeben wird; innerhalb von 2 Wochen bei wöchentlicher Gabe von Zytostatika, innerhalb von 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C; innerhalb von 5 Halbwertszeiten für zielgerichtete Wirkstoffe mit Halbwertszeiten und pharmakodynamischen Wirkungen von < 5 Tagen; oder Unfähigkeit, sich von toxischen Wirkungen einer früheren Therapie zu erholen. Ein Medikament, das innerhalb von 14 oder 21 Tagen nach der Behandlung mit einem nicht-myelosuppressiven bzw. myelosuppressiven Wirkstoff für irgendeine Indikation keine behördliche Zulassung erhalten hat: Die Patienten müssen sich von der vorherigen Krebstherapie erholen und sind bereit, mit einer weiteren Krebstherapie fortzufahren.

2. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert
   • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV)
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
   • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen, und kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
   • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
   • Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten ventrikulären Arrhythmie
   • angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Vorgeschichte von Torsade de Pointes oder eine familiäre Vorgeschichte mit ungeklärtem plötzlichem Tod
   • klinisch signifikante Blutung oder aktives Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür
   • chronische Durchfallerkrankungen, die als klinisch signifikant angesehen werden
   • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder jegliche gastrointestinalen Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind.
   • andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.

   Hinweis: Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen Lungenembolie oder tiefen Venenthrombose sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt wurden .

3. Ungelöste klinisch signifikante Toxizität von Grad 1 oder höher aus einer früheren Therapie.
4. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf die Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Produkte.
5. Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten, die keine CCNE1-Amplifikation und TP53-Mutation aufweisen und eine andere aktive Behandlung als eine Hormontherapie erfordern.
6. sich von einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer signifikanten traumatischen Verletzung nicht erholt haben (d. h. immer noch zusätzliche chirurgische oder medizinische Versorgung für diese Probleme benötigen): größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Behandlungsbeginn oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Keine Wartezeit nach einem Port-a-cath oder einem anderen zentralvenösen Zugang erforderlich. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Derzeitige Einnahme eines Prüfpräparats in einer klinischen Studie oder Teilnahme an einer anderen Art von medizinischer Forschung, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird. Wenn ein Patient derzeit in eine klinische Studie eingeschrieben ist, die die nicht genehmigte Verwendung eines therapeutischen Geräts zur Krebskontrolle umfasst, ist eine Vereinbarung mit dem Prüfer und dem Sponsor erforderlich, um die Eignung festzustellen.
8. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Bacille Calmette-Guérin-Impfstoff, Masern, Mumps, Tollwut, Röteln, Typhus-Impfstoff, Windpocken/Zoster und Gelbfieber. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
9. Erhielt starke Inhibitoren und Induktoren und empfindliche Substrate von CYP3A4 sowie starke und mäßige P-Glycoprotein (P-gp)-Inhibitoren (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -Arzneimittelwechselwirkungen-Tabelle-Substrate-Hemmer-und-Induktoren), die nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studientherapie abgesetzt werden können, während der Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ausgesetzt.
10. Symptomatische Primärtumoren oder Metastasen im Gehirn und/oder Zentralnervensystem, die mit Antiepileptika nicht kontrolliert werden können und/oder Steroide in einer Dosis von Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent erfordern.
11. Nachweis einer leptomeningealen oder lymphangitischen Karzinomatose.
12. Eine Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist und eine aktive Intervention außer einer Hormontherapie erfordert.
13. Stillzeit oder Schwangerschaft.

14. Humanes Immundefizienzvirus, das aufgrund unbekannter Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln eine HAART-Behandlung erfordert oder bei dem eine aktive Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte bekannt ist. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind jedoch geeignet, wenn ihre Hepatitis gut kontrolliert ist. Screening-Tests für HIV, HBV und HCB sind nicht obligatorisch.

    Personen dürfen diese zusätzlichen Kriterien nicht erfüllen, wenn sie an der Studie teilnehmen, um das Pembrolizumab-basierte Kombinationsschema zu erhalten:

15. Gleichzeitige immunsuppressive Therapie oder Steroid (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

16. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis , die in den letzten 2 Jahren eine systemische Therapie erforderte.

    Hinweis: Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Hypothyreose unter stabiler Hormonersatztherapie, kontrolliertem Asthma, Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow oder Hashimoto-Krankheit sind nicht ausgeschlossen.

17. Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen ≥ 3. Grades bei vorheriger Immuntherapie. Hinweis: Patienten mit angemessen behandeltem Hautausschlag außer Steven-Johnson, toxischer epidermaler Nekrolyse oder anderen schweren Formen von Dermatitis; oder Ersatztherapie für Endokrinopathien, sind nicht ausgeschlossen.
18. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
19. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion ≥ 3. Grades auf die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper.
20. Anti-PD-(L)1-naive Patienten.