Odhad denní dávky sýra Jarlsberg u zdravých norských starších mužů a žen (HV-ID)

Cíl: Odhadnout OED sýra Jarlsberg a stabilizovanou hladinu sérového osteokalcinu u zdravých starších mužů a žen.

Studovanou populaci tvoří zdraví muži ve věku alespoň 65 let a zdravé ženy po menopauze.

Zkušební léčba: Denní příjem sýra Jarlsberg v rozmezí [20 - 100] gramů/den a počáteční dávka 40 gramů/den

Design: Studie bude provedena jako otevřená, dvouramenná mezi pacienty randomizovaná studie Response Surface Pathway (RSP) se třemi úrovněmi provedení a zkreslenou počáteční dávkou. Jedno rameno tvoří zdravé ženy po menopauze a druhé zdraví muži ve věku minimálně 65 let. Obě ramena budou provedena samostatně paralelně s identickým designem RSP.

Cílem je odhadnout OED na základě procentuální změny hladiny osteokalcinu od výchozí hodnoty do 4 týdnů denního příjmu sýra Jarlsberg. Hlavní výsledná proměnná bude rozdělena do následujících čtyř kategorií:

1. Nízké zvýšení hladiny osteokalcinu: < 10 % za poslední 4 týdny
2. Střední Nízké zvýšení hladiny osteokalcinu: [10 - 30 % > poslední 4 týdny
3. Střední Vysoké zvýšení hladiny osteokalcinu: [30 - 50 % > poslední 4 týdny
4. Vysoké zvýšení hladiny osteokalcinu: ≥ 50 % za poslední 4 týdny

Konstrukce se skládá ze tří dávkových úrovní. Tři HV v každé větvi pohlaví budou zahrnuty do první úrovně návrhu a všechny budou dostávat počáteční dávku sýra Jarlsberg každý den za čtyři týdny. Zvýšení osteokalcinu z výchozí hodnoty na čtyři týdny bude použito k výpočtu dávek pro pět HV obou pohlaví ve druhé návrhové úrovni. Do druhé návrhové úrovně bude zařazeno pět pacientů, kterým budou podávány denní dávky sýra Jarlsberg doporučené z výsledků získaných v první návrhové úrovni. Sedm pacientů bude zařazeno do třetí návrhové úrovně a budou jim podávány denní dávky sýra Jarlsberg doporučené z výsledků získaných ve druhé návrhové úrovni.

OMT pro zdravé ženy v premenopauzálním věku byla dříve odhadována na 57 gramů sýra Jarlsberg denně. Není známo, zda bude tato OED větší u mužů a bude se zvyšovat/snižovat s věkem. Počáteční dávkové okno v této studii bylo nastaveno na [20 - 100] gramů na základě předchozí studie závislosti odpovědi na dávce u zdravých premenopauzálních žen.

Na základě našich předchozích znalostí sleduje Osteokalcin kvadratickou funkci v dávce sýra Jarlsberg. Zdá se, že Osteokalcin se zvyšuje se zvyšující se dávkou až do maxima (OED) a snižuje se při vyšším příjmu sýra. OED může být pod středem počátečního dávkovacího okna 60 g/den. Pro optimalizaci postupu odhadu bude zvolena zkreslená počáteční dávka 40 g/den nebo 2,5 plátků sýra Jarlsberg. To poskytuje upravené okno počáteční dávky [20 - 60] gr/den. V případě, že výsledky ze všech tří HV daného pohlaví v první návrhové úrovni vykazují zvýšení hladiny osteokalcinu < 10 %, doporučuje postup RSP maximální zvýšení denního příjmu sýra Jarlsberg pro pět nových HVs. dané pohlaví ve druhé úrovni návrhu. Nové okno počáteční dávky se pak změní s dříve použitou počáteční dávkou jako spodní hranicí. V této studii pak bude upravené dávkové okno pro druhou návrhovou úroveň [40 - 70] g/den s novou počáteční dávkou 55 g/den. V případě, že výsledkem tří HV v první návrhové úrovni bylo zvýšení hladiny osteokalcinu mezi 10 % a 30 %, dávka, která se má použít ve druhé návrhové úrovni, bude 45 g/den s dávkovým oknem [40 - 50] g/den. Na základě výsledků získaných na druhé návrhové úrovni bude podobný postup použit pro výpočet dávky použité na třetí návrhové úrovni. V případě, že výsledky získané na návrhové úrovni doporučí různé dávky, které mají být použity pro další úroveň, bude následovat společný postup RSP.

Randomizace: Tři HV přiřazené k první návrhové úrovni v každé ze dvou paralelních genderových ramen budou všechny dostávat 40 g/den za čtyři týdny s měřením osteokalcinu každé tři týdny. Na základě výsledků získaných po třech týdnech bude použit blokový randomizační postup závislý na odpovědi. To bude provedeno pro druhou úroveň návrhu na základě výsledků získaných v první úrovni návrhu a ve třetí úrovni návrhu na základě získaných výsledků ve druhé.

Hlavní proměnné: Hlavní proměnnou odpovědi bude změna celkové hladiny osteokalcinu po čtyřech týdnech od výchozí hodnoty. Poměr R0= [Karboxylovaný / Podkarboxylovaný] Osteokalcin, kostní markery kolagen (CTX-1), prokolagen (PINP) a kostně specifická ALP (BALB) budou použity jako sekundární proměnné. Jako podpůrné proměnné budou použity vitamíny K1 a K2 včetně různých frakcí MK-7, 8, 9 a 9/4H. Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky verze 4.0 (CTCAE) se použijí pro registraci nežádoucích účinků (AE) a skóre toxicity.

Postup studie: HV, kteří splňují kritéria pro zařazení, nesplňují žádné z kritérií pro vyloučení a jsou ochotni dát informovaný souhlas s účastí, obdrží termín zahájení studie o týden později. Při screeningu budou zaznamenány všechny demografické údaje, sociální faktory a historie onemocnění. Návrh se skládá ze tří úrovní návrhu a měření provedeného při screeningu po čtyřech týdnech denního příjmu stanovené dávky sýra Jarlsberg. Všichni účastníci budou požádáni, aby během studie nic neměnili ve svém běžném příjmu potravy kromě nahrazení jiného sýra přijatou denní dávkou Jarlsbergu. Při screeningu bude po čtyřech týdnech denního příjmu sýru Jarlsberg provedeno fyzikální vyšetření včetně registrace vitálních funkcí, CTCAE a souběžné medikace. Kromě toho budou při screeningu a po čtyřech týdnech odebrány vzorky krve pro měření osteokalcinu, PINP, CTX, BALP, vitaminu K a běžných laboratorních proměnných.

Velikost vzorku: Musí být zahrnuto 15 ženských a 15 mužských HVs rozdělených do 3 návrhových úrovní [3 + 5 + 7] = 15, provést a dokončit studii. V případě čtvrté úrovně návrhu se velikost vzorku zvětší na [3 + 5 + 7 +9] =24. Toto je minimální doporučený počet pacientů v modelu RSP.