Daglig dosisvurdering af Jarlsbergost hos sunde norske ældre mænd og kvinder (HV-ID)

Formål: At estimere OED for Jarlsberg ost og det stabiliserede niveau af serum Osteocalcin hos raske ældre mænd og kvinder.

Undersøgelsespopulationen består af raske mænd på mindst 65 år og raske postmenopausale kvinder.

Prøvebehandling: Dagligt indtag af Jarlsberg ost inden for et vindue på [20 - 100] gram/dag og en startdosis på 40 gram/dag

Design: Studiet vil blive udført som et åbent, to-armet mellem-patient randomiseret Response Surface Pathway (RSP) studie med tre designniveauer og skæv startdosis. Den ene arm består af raske postmenopausale kvinder og den anden af ​​raske mænd på mindst 65 år. De to arme udføres separat parallelt med identisk RSP-design.

Målet er at estimere OED baseret på procentvis ændring i Osteocalcin-niveauet fra baseline til 4 ugers dagligt indtag af Jarlsberg-ost. Den vigtigste resultatvariabel vil blive kategoriseret i følgende fire kategorier:

1. Lav stigning i Osteocalcin-niveauet: < 10 % de sidste 4 uger
2. Moderat Lav stigning i osteocalcin-niveauet: [10 - 30% > de sidste 4 uger
3. Moderat Høj stigning i osteocalcin-niveauet: [30 - 50 % > de sidste 4 uger
4. Høj stigning i osteocalcin-niveauet: ≥ 50% de sidste 4 uger

Designet består af tre dosisniveauer. Tre HV'er i hver kønsarm vil blive inkluderet i det første designniveau og alle modtager startdosis Jarlsbergost hver dag om fire uger. Stigningen i osteocalcin fra baseline til fire uger vil blive brugt til at beregne doserne for de fem HV'er af begge køn i det andet designniveau. Fem patienter vil blive inkluderet i det andet designniveau og få de daglige doser af Jarlsbergost anbefalet ud fra resultaterne opnået i det første designniveau. Syv patienter vil blive inkluderet på det tredje designniveau og få de daglige doser af Jarlsbergost anbefalet ud fra resultaterne opnået på det andet designniveau.

OMT for raske kvinder i præmenopausal alder blev tidligere estimeret til 57 gram Jarlsbergost om dagen. Det er uvist, om denne OED vil være større for mænd og stige / falde med alderen. Det initiale dosisvindue i denne undersøgelse blev sat til [20 - 100] gram baseret på den tidligere dosis-respons undersøgelse hos raske præmenopausale kvinder.

Baseret på vores forhåndsviden følger Osteocalcin en andengradsfunktion i Jarlsberg-ostdosis. Osteocalcin ser ud til at stige med stigende dosis indtil et maksimum (OED) og reduceres for højere indtag af osten. OED kan være under midtpunktet af det initiale dosisvindue på 60 gr/dag. For at optimere estimeringsproceduren vil den skæve startdosis på 40 g/dag eller 2,5 skiver Jarlsbergost blive valgt. Dette giver et justeret startdosisvindue på [20 - 60] gr/dag. Hvis resultaterne fra alle de tre HV'er af et givent køn i det første designniveau rapporterer en stigning < 10 % i Osteocalcin-niveauet, anbefaler RSP-proceduren en maksimal eskalering af det daglige indtag af Jarlsberg-ost for de fem nye HV'er af det givne køn i andet designniveau. Det nye startdosisvindue vil derefter blive ændret med den tidligere anvendte startdosis som nedre grænse. I denne undersøgelse vil det justerede dosisvindue for det andet designniveau så være [40 - 70] g/dag med den nye startdosis på 55 g/dag. Hvis resultatet fra de tre HV'er i det første designniveau opnåede en stigning i osteocalcinniveauet mellem 10 % og 30 %, vil den dosis, der skal bruges i det andet designniveau, være 45 g/dag med et dosisvindue på [40 - 50] g/dag. Baseret på resultaterne opnået på det andet designniveau, vil den tilsvarende procedure blive brugt til at beregne den anvendte dosis på det tredje designniveau. I tilfælde af at resultaterne opnået på designniveauet anbefaler forskellige doser, der skal bruges til det næste niveau, vil den fælles RSP-procedure blive fulgt.

Randomisering: De tre HV'er, der er allokeret til første designniveau i hver af de to parallelle kønsarme, vil alle modtage 40 g/dag om fire uger med osteocalcinmålinger efter hver tredje uge. En responsafhængig blokrandomiseringsprocedure vil blive brugt baseret på resultaterne opnået efter tre uger. Dette vil blive udført for det andet designniveau baseret på resultaterne opnået i det første designniveau og på det tredje designniveau baseret på de opnåede resultater i det andet.

Hovedvariable: Den primære responsvariabel vil være ændringen i det totale osteocalcinniveau efter fire uger fra baseline. Forholdet R0= [Carboxyleret / Undercarboxyleret] Osteocalcin, knoglemarkørerne Collagen (CTX-1), Procollagen (PINP) og knoglespecifik ALP (BALB) vil blive brugt som sekundære variabler. Vitamin K1 og K2 inklusive de forskellige fraktioner MK-7, 8, 9 og 9/4H vil blive brugt som understøttende variable. Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (CTCAE) vil blive brugt til registrering af Adverse Events (AE) og toksicitetsscore.

Undersøgelsesprocedure: HV'ere, der opfylder inklusionskriterierne, ikke opfylder nogen af ​​eksklusionskriterierne og er villige til at give informeret samtykke til at deltage, vil modtage en aftale om at starte undersøgelsen en uge senere. Alle demografiske data, sociale faktorer og sygdomshistorie vil blive registreret ved screeningen. Designet består af tre designniveauer og måling foretaget ved screening, efter fire ugers daglig indtagelse af den besluttede dosis Jarlsbergost. Alle deltagere vil blive bedt om ikke at ændre noget i deres fælles indtag af mad under undersøgelsen bortset fra at erstatte anden ost med den modtagne daglige dosis Jarlsberg. Ved screening vil der efter fire ugers daglig indtagelse af Jarlsbergost blive foretaget en fysisk undersøgelse inklusive registrering af vitale tegn, CTCAE og samtidig medicinering. Derudover vil der blive taget blodprøver ved screening og efter fire uger for målinger af osteocalcin, PINP, CTX, BALP, vitamin K og almindelige laboratorievariabler.

Prøvestørrelse: Femten kvindelige og 15 mandlige HV'er fordelt på 3 designniveauer [3 + 5 + 7] =15 skal inkluderes, udføre og fuldføre undersøgelsen. I tilfælde af et fjerde designniveau øges prøvestørrelsen til [3 + 5 + 7 +9] =24. Dette er det mindste antal patienter, der anbefales brugt i en RSP-model.