Szacunkowa dawka dzienna sera Jarlsberg u zdrowych starszych mężczyzn i kobiet z Norwegii (HV-ID)

Cel: Ocena OED sera Jarlsberg oraz ustabilizowanego poziomu osteokalcyny w surowicy zdrowych starszych kobiet i mężczyzn.

Populacja badana składa się ze zdrowych mężczyzn w wieku co najmniej 65 lat oraz zdrowych kobiet po menopauzie.

Leczenie próbne: Dzienne spożycie sera Jarlsberg w przedziale [20 - 100] gramów dziennie i dawka początkowa 40 gramów dziennie

Projekt: Badanie zostanie przeprowadzone jako otwarte, dwuramienne, randomizowane między pacjentami badanie drogi odpowiedzi na powierzchni (RSP) z trzema poziomami projektowania i skośną dawką początkową. Jedno ramię składa się ze zdrowych kobiet po menopauzie, a drugie ze zdrowych mężczyzn w wieku co najmniej 65 lat. Oba ramiona będą wykonywane oddzielnie równolegle z identycznym projektem RSP.

Celem jest oszacowanie OED na podstawie procentowej zmiany poziomu osteokalcyny od wartości wyjściowej do 4 tygodni dziennego spożycia sera Jarlsberg. Główna zmienna wynikowa zostanie podzielona na następujące cztery kategorie:

1. Niski wzrost poziomu osteokalcyny: < 10% w ciągu ostatnich 4 tygodni
2. Umiarkowany Niski wzrost poziomu osteokalcyny: [10 - 30% > ostatnie 4 tygodnie
3. Umiarkowany Wysoki wzrost poziomu osteokalcyny: [30 - 50% > w ciągu ostatnich 4 tygodni
4. Wysoki wzrost poziomu osteokalcyny: ≥ 50% w ciągu ostatnich 4 tygodni

Projekt składa się z trzech poziomów dawek. Trzy HV w każdej grupie płci zostaną uwzględnione w pierwszym poziomie projektowania i wszyscy otrzymają początkową dawkę sera Jarlsberg codziennie przez cztery tygodnie. Wzrost osteokalcyny od wartości wyjściowej do czterech tygodni zostanie wykorzystany do obliczenia dawek dla pięciu HV obu płci na drugim poziomie projektowania. Pięciu pacjentów zostanie włączonych do drugiego poziomu projektu i otrzyma dzienne dawki sera Jarlsberg zalecane na podstawie wyników uzyskanych na pierwszym poziomie projektu. Siedmiu pacjentów zostanie włączonych do trzeciego poziomu projektu i otrzyma dzienne dawki sera Jarlsberg zalecane na podstawie wyników uzyskanych na drugim poziomie projektu.

OMT dla zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym szacowano wcześniej na 57 gramów sera Jarlsberg dziennie. Nie wiadomo, czy ten OED będzie większy u mężczyzn i czy będzie się zwiększał/zmniejszał wraz z wiekiem. Początkowe okno dawki w tym badaniu ustalono na [20 - 100] gramów na podstawie poprzedniego badania odpowiedzi na dawkę u zdrowych kobiet przed menopauzą.

W oparciu o naszą wcześniejszą wiedzę, osteokalcyna podąża za funkcją kwadratową w dawce sera Jarlsberg. Wydaje się, że osteokalcyna wzrasta wraz ze wzrostem dawki aż do maksimum (OED) i zmniejsza się przy większym spożyciu sera. OED może znajdować się poniżej punktu środkowego początkowego okna dawki wynoszącego 60 gr/dzień. Aby zoptymalizować procedurę szacowania, wybrana zostanie wypaczona dawka początkowa 40 g/dzień lub 2,5 plastra sera Jarlsberg. Daje to dostosowane okno dawki początkowej wynoszące [20 - 60] gr/dzień. W przypadku, gdy wyniki wszystkich trzech HV danej płci na pierwszym poziomie projektowym wskazują na wzrost < 10% poziomu osteokalcyny, procedura RSP zaleca maksymalne zwiększenie dziennego spożycia sera Jarlsberg dla pięciu nowych HV o danej płci na drugim poziomie projektowania. Nowe okienko dawki początkowej zostanie następnie zmienione z wcześniej stosowaną dawką początkową jako dolną granicą. W niniejszym badaniu dostosowane okno dawkowania dla drugiego poziomu projektu wyniesie wtedy [40 - 70] g/dzień z nową dawką początkową 55 g/dzień. W przypadku, gdy w wyniku trzech HV na pierwszym poziomie projektowym uzyskano wzrost poziomu osteokalcyny między 10% a 30%, dawka do zastosowania na drugim poziomie projektowym wyniesie 45 g/dobę z przedziałem dawki [40 - 50] g/dzień. Na podstawie wyników uzyskanych na drugim poziomie projektowania podobna procedura zostanie zastosowana do obliczenia dawki stosowanej na trzecim poziomie projektowania. W przypadku, gdy wyniki uzyskane na poziomie projektowym zalecają stosowanie różnych dawek na następnym poziomie, zostanie zastosowana wspólna procedura RSP.

Randomizacja: Trzy HV przydzielone do pierwszego poziomu projektowego w każdej z dwóch równoległych ramion płci otrzymają wszystkie 40 g/dzień przez cztery tygodnie z pomiarami osteokalcyny co trzy tygodnie. Na podstawie wyników uzyskanych po trzech tygodniach zostanie zastosowana procedura randomizacji blokowej zależnej od odpowiedzi. Zostanie to przeprowadzone dla drugiego poziomu projektowania na podstawie wyników uzyskanych na pierwszym poziomie projektowania, a na trzecim poziomie projektowania na podstawie wyników uzyskanych na drugim poziomie.

Główne zmienne: Główną zmienną odpowiedzi będzie zmiana całkowitego poziomu osteokalcyny po czterech tygodniach od wartości początkowej. Stosunek R0 = [karboksylowana / niedokarboksylowana] osteokalcyna, markery kostne kolagen (CTX-1), prokolagen (PINP) i ALP specyficzny dla kości (BALB) zostaną użyte jako zmienne drugorzędowe. Witamina K1 i K2, w tym różne frakcje MK-7, 8, 9 i 9/4H, zostaną użyte jako zmienne pomocnicze. Do rejestracji zdarzeń niepożądanych (AE) i oceny toksyczności będą stosowane kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events w wersji 4.0 (CTCAE).

Procedura badania: HVs, którzy spełniają kryteria włączenia, nie spełniają żadnego z kryteriów wykluczenia i wyrażają świadomą zgodę na udział, zostaną umówieni na rozpoczęcie badania tydzień później. Podczas badań przesiewowych zostaną zarejestrowane wszystkie dane demograficzne, czynniki społeczne i historia choroby. Projekt składa się z trzech poziomów projektowych i pomiarów wykonanych podczas selekcji, po czterech tygodniach dziennego spożycia ustalonej dawki sera Jarlsberg. Wszyscy uczestnicy zostaną poproszeni o niezmienianie niczego w swoim wspólnym pożywieniu podczas badania, z wyjątkiem zamiany innego sera na otrzymaną dzienną dawkę Jarlsberga. Podczas badania przesiewowego, po czterech tygodniach codziennego przyjmowania sera Jarlsberg, przeprowadzone zostanie badanie fizykalne obejmujące rejestrację parametrów życiowych, CTCAE i jednoczesne przyjmowanie leków. Dodatkowo podczas badania przesiewowego i po czterech tygodniach zostanie pobrana próbka krwi w celu wykonania pomiarów osteokalcyny, PINP, CTX, BALP, witaminy K i typowych zmiennych laboratoryjnych.

Wielkość próby: Piętnaście kobiet i 15 mężczyzn HV podzielonych na 3 poziomy projektowe [3 + 5 + 7] = 15 musi zostać uwzględnionych, przeprowadzić i zakończyć badanie. W przypadku czwartego poziomu projektowania liczebność próby wzrasta do [3 + 5 + 7 +9] =24. Jest to minimalna liczba pacjentów zalecana w modelu RSP.