Estimativa da Dose Diária de Queijo Jarlsberg em Idosos Noruegueses Saudáveis ​​de Homens e Mulheres (HV-ID)

Objetivo: Estimar a DEO do queijo Jarlsberg e o nível estabilizado de Osteocalcina sérica em homens e mulheres idosos saudáveis.

A população do estudo consiste em homens saudáveis ​​com pelo menos 65 anos de idade e mulheres saudáveis ​​na pós-menopausa.

Tratamento experimental: Ingestão diária de queijo Jarlsberg dentro de uma janela de [20 - 100] gramas/dia e uma dose inicial de 40 gramas/dia

Projeto: O estudo será realizado como um estudo aberto, de dois braços, randomizado entre pacientes, da Via de Superfície de Resposta (RSP) com três níveis de projeto e dose inicial distorcida. Um braço consiste em mulheres pós-menopáusicas saudáveis ​​e o outro em homens saudáveis ​​com pelo menos 65 anos de idade. Os dois braços serão executados separadamente em paralelo com design RSP idêntico.

O objetivo é estimar a OED com base na alteração percentual no nível de osteocalcina desde a linha de base até 4 semanas de ingestão diária de queijo Jarlsberg. A principal variável de resultado será categorizada nas quatro categorias a seguir:

1. Baixo aumento no nível de osteocalcina: < 10% nas últimas 4 semanas
2. Moderado Baixo aumento no nível de osteocalcina: [10 - 30% > nas últimas 4 semanas
3. Moderado Alto aumento no nível de Osteocalcina: [30 - 50% > nas últimas 4 semanas
4. Elevado aumento no nível de osteocalcina: ≥ 50% nas últimas 4 semanas

O projeto consiste em três níveis de dosagem. Três HVs em cada braço de gênero serão incluídos no primeiro nível de design e todos receberão a dose inicial de queijo Jarlsberg todos os dias em quatro semanas. O aumento da osteocalcina desde o início até quatro semanas será usado para calcular as doses para as cinco HVs de ambos os sexos no segundo nível de design. Cinco pacientes serão incluídos no segundo nível de delineamento e receberão as doses diárias de queijo Jarlsberg recomendadas a partir dos resultados obtidos no primeiro nível de delineamento. Sete pacientes serão incluídos no terceiro nível de delineamento e receberão as doses diárias de queijo Jarlsberg recomendadas a partir dos resultados obtidos no segundo nível de delineamento.

O OMT para mulheres saudáveis ​​em idade pré-menopausa foi previamente estimado em 57 gramas de queijo Jarlsberg por dia. Não se sabe se este OED será maior para os homens e aumentará/diminuirá com a idade. A janela de dose inicial neste estudo foi definida para [20 - 100] gramas com base no estudo dose-resposta anterior em mulheres saudáveis ​​na pré-menopausa.

Com base em nosso conhecimento prévio, a osteocalcina segue uma função quadrática na dose de queijo Jarlsberg. A Osteocalcina parece aumentar com o aumento da dose até um máximo (OED) e reduz para maior ingestão do queijo. OED pode estar abaixo do ponto médio da janela de dose inicial de 60gr/dia. Para otimizar o procedimento de estimativa, será escolhida a dose inicial assimétrica de 40g/dia ou 2,5 fatias de queijo Jarlsberg. Isto dá uma janela de dose inicial ajustada de [20 - 60] gr/dia. Caso os resultados de todos os três HVs de um determinado gênero no primeiro nível de design relatem um aumento < 10% no nível de Osteocalcina, o procedimento RSP recomenda uma escalada máxima na ingestão diária de queijo Jarlsberg para os cinco novos HVs de o gênero dado no segundo nível de design. A nova janela de dose inicial será alterada com a dose inicial usada anteriormente como limite inferior. No presente estudo, a janela de dose ajustada para o segundo nível de projeto será então [40 - 70] g/dia com a nova dose inicial de 55 g/dia. Caso o resultado das três VDs no primeiro nível de delineamento obtivesse um aumento no nível de osteocalcina entre 10% e 30%, a dose a ser utilizada no segundo nível de delineamento será de 45g/dia com janela de dose de [40 - 50] g/dia. Com base nos resultados obtidos no segundo nível de projeto, o procedimento semelhante será usado para calcular a dose usada no terceiro nível de projeto. Caso os resultados obtidos no nível de projeto recomendem diferentes doses a serem usadas para o próximo nível, o procedimento RSP comum será seguido.

Randomização: Os três HVs alocados para o primeiro nível de design em cada um dos dois braços de gênero paralelos receberão 40 g/dia em quatro semanas com medições de osteocalcina a cada três semanas. Um procedimento de randomização em bloco dependente da resposta será usado com base nos resultados obtidos após três semanas. Isso será realizado para o segundo nível de projeto com base nos resultados obtidos no primeiro nível de projeto e no terceiro nível de projeto com base nos resultados obtidos no segundo.

Principais variáveis: A principal variável de resposta será a alteração no nível total de Osteocalcina após quatro semanas da linha de base. A razão R0= [Carboxilado / Subcarboxilado] Osteocalcina, os marcadores ósseos Colágeno (CTX-1), Procolágeno (PINP) e osso específico ALP (BALB) serão utilizados como variáveis ​​secundárias. As vitaminas K1 e K2 incluindo as diferentes frações MK-7, 8, 9 e 9/4H serão utilizadas como variáveis ​​de suporte. O Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4.0 (CTCAE) será utilizado para registro de Eventos Adversos (AE) e pontuação de toxicidade.

Procedimento do estudo: VDs que preenchem os critérios de inclusão, não atendem a nenhum dos critérios de exclusão e desejam dar consentimento informado para participar receberão uma consulta para iniciar o estudo uma semana depois. Todos os dados demográficos, fatores sociais e história da doença serão registrados na triagem. O design consiste em três níveis de design e medições feitas na triagem, após quatro semanas de ingestão diária da dose decidida de queijo Jarlsberg. Todos os participantes serão solicitados a não alterar nada em sua ingestão comum de alimentos durante o estudo, exceto a substituição de outro queijo pela dose diária recebida de Jarlsberg. Na triagem, após quatro semanas de ingestão diária de queijo Jarlsberg, será realizado um exame físico incluindo registro de sinais vitais, CTCAE e medicação concomitante. Além disso, amostras de sangue serão coletadas na triagem e após quatro semanas para medições de Osteocalcina, PINP, CTX, BALP, vitamina K e variáveis ​​laboratoriais comuns.

Tamanho da amostra: Quinze mulheres e 15 VDs masculinos divididos em 3 níveis de projeto [3 + 5 + 7] = 15 devem ser incluídos, realizar e concluir o estudo. No caso de um quarto nível de desenho, o tamanho da amostra aumenta para [3 + 5 + 7 +9] =24. Este é o número mínimo de pacientes recomendado para uso em um modelo RSP.