Jarlsberg-juuston päivittäisen annoksen arvio terveille norjalaisille vanhuksille miehille ja naisille (HV-ID)

Tavoite: Arvioida Jarlsberg-juuston OED ja seerumin Osteokalsiinin stabiloitunut taso terveillä iäkkäillä miehillä ja naisilla.

Tutkimuspopulaatio koostuu terveistä vähintään 65-vuotiaista miehistä ja terveistä postmenopausaalisista naisista.

Koehoito: Jarlsberg-juuston päivittäinen saanti [20 - 100] grammaa/päivä ja aloitusannos 40 grammaa/päivä

Suunnittelu: Tutkimus suoritetaan avoimena, kaksikätisenä potilaiden välisenä satunnaistetun vasteen pintareittitutkimuksena (RSP), jossa on kolme suunnittelutasoa ja vino aloitusannos. Toinen käsivarsi koostuu terveistä postmenopausaalisista naisista ja toinen terveistä vähintään 65-vuotiaista miehistä. Molemmat varret suoritetaan erikseen rinnakkain identtisellä RSP-suunnittelulla.

Tavoitteena on arvioida OED perustuen Osteokalsiinitason prosentuaaliseen muutokseen lähtötasosta 4 viikon päivittäiseen Jarlsberg-juuston saantiin. Päätulosmuuttuja luokitellaan seuraaviin neljään luokkaan:

1. Osteokalsiinitason alhainen nousu: < 10 % viimeisen 4 viikon aikana
2. Kohtalainen alhainen osteokalsiinitason nousu: [10 - 30 % > viimeiset 4 viikkoa
3. Kohtalainen korkea osteokalsiinitason nousu: [30 - 50 % > viimeiset 4 viikkoa
4. Osteokalsiinitason voimakas nousu: ≥ 50 % viimeisen 4 viikon aikana

Suunnittelu koostuu kolmesta annostasosta. Kolme HV:tä kussakin sukupuolihaarassa sisällytetään ensimmäiseen suunnittelutasoon ja kaikki saavat aloitusannoksen Jarlsberg-juustoa joka päivä neljän viikon kuluttua. Osteokalsiinin nousua lähtötasosta neljään viikkoon käytetään laskettaessa molempien sukupuolten viiden HV:n annokset toisella suunnittelutasolla. Toiselle suunnittelutasolle otetaan viisi potilasta, joille annetaan Jarlsberg-juuston päivittäiset annokset, joita suositellaan ensimmäisen suunnittelutason tulosten perusteella. Seitsemän potilasta otetaan mukaan kolmannelle suunnittelutasolle ja heille annetaan toisella suunnittelutasolla saatujen tulosten perusteella suositellut päivittäiset Jarlsberg-juuston annokset.

Premenopausaalisten terveiden naisten OMT:ksi arvioitiin aiemmin 57 grammaa Jarlsberg-juustoa päivässä. Ei tiedetä, onko tämä OED suurempi miehillä ja lisääntyy/pieneneekö se iän myötä. Alkuannosikkuna asetettiin tässä tutkimuksessa [20 - 100] grammaan perustuen edelliseen annos-vastetutkimukseen terveillä premenopausaalisilla naisilla.

Aikaisemman tietämyksemme perusteella Osteokalsiini seuraa neliöfunktiota Jarlsbergin juustoannoksessa. Osteokalsiini näyttää nousevan annoksen noustessa maksimiarvoon (OED) ja vähenevän, kun juustoa syödään enemmän. OED voi olla alle aloitusannosikkunan 60 g/vrk keskipisteen. Arviointimenettelyn optimoimiseksi valitaan vino aloitusannos 40g/vrk tai 2,5 viipaletta Jarlsberg-juustoa. Tämä antaa mukautetun aloitusannosikkunan [20 - 60] g/vrk. Jos kaikkien kolmen tietyn sukupuolen HV:n tulokset ensimmäisellä suunnittelutasolla raportoivat < 10 % nousun Osteocalcin-tasossa, RSP-menettely suosittelee Jarlsberg-juuston päivittäisen saannin maksimaalista nostamista viidelle uudelle HV:lle. annettu sukupuoli toisella suunnittelutasolla. Uuden aloitusannosikkunan alarajaksi vaihdetaan aiemmin käytetty aloitusannos. Tässä tutkimuksessa mukautettu annosikkuna toiselle suunnittelutasolle on sitten [40 - 70] g/vrk uuden aloitusannoksen ollessa 55 g/vrk. Jos ensimmäisen suunnittelutason kolmen HV:n tulos sai aikaan osteokalsiinitason nousun 10 % ja 30 % välillä, toisella suunnittelutasolla käytettävä annos on 45 g/vrk annosikkunan ollessa [40 - 50] g/päivä. Toisella suunnittelutasolla saatujen tulosten perusteella lasketaan vastaavalla tavalla kolmannella suunnittelutasolla käytetty annos. Mikäli suunnittelutasolla saadut tulokset suosittelevat eri annosten käyttöä seuraavalle tasolle, noudatetaan yhteistä RSP-menettelyä.

Satunnaistaminen: Kolme HV:tä, jotka on jaettu ensimmäiselle suunnittelutasolle kummassakin rinnakkaisessa sukupuolihaarassa, saavat kaikki 40 g/vrk neljässä viikossa ja osteokalsiinimittaukset kolmen viikon välein. Kolmen viikon kuluttua saatujen tulosten perusteella käytetään vasteriippuvaista satunnaistusmenettelyä. Tämä tehdään toiselle suunnittelutasolle ensimmäisellä suunnittelutasolla saatujen tulosten perusteella ja kolmannella suunnittelutasolla toisella suunnittelutasolla saatujen tulosten perusteella.

Päämuuttujat: Päävastemuuttuja on osteokalsiinin kokonaistason muutos neljän viikon kuluttua lähtötasosta. Toissijaisina muuttujina käytetään suhdetta R0 = [karboksyloitu / alikarboksyloitu] Osteokalsiinia, luumarkkereita kollageenia (CTX-1), prokollageenia (PINP) ja luuspesifistä ALP:tä (BALB). K1- ja K2-vitamiinia, mukaan lukien eri fraktiot MK-7, 8, 9 ja 9/4H, käytetään tukimuuttujina. Haittavaikutusten (AE) rekisteröinnissä ja myrkyllisyyspisteissä käytetään yleisten termistökriteerien versiota 4.0 (CTCAE).

Tutkimusmenettely: HV:t, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, eivät täytä mitään poissulkemiskriteereistä ja ovat valmiita antamaan tietoisen suostumuksensa osallistumiseen, saavat ajan tutkimuksen aloittamiseksi viikon kuluttua. Kaikki demografiset tiedot, sosiaaliset tekijät ja sairaushistoria kirjataan seulonnassa. Suunnittelu koostuu kolmesta suunnittelutasosta ja mittauksesta, joka on tehty seulonnassa neljän viikon päivittäisen päätetyn Jarlsberg-juustoannoksen jälkeen. Kaikkia osallistujia pyydetään olemaan muuttamatta mitään yhteistä ravinnonsaantiaan tutkimuksen aikana, paitsi korvaamaan muut juustot saadulla Jarlsbergin päiväannoksella. Neljän viikon päivittäisen Jarlsberg-juuston nauttimisen jälkeen seulonnassa tehdään fyysinen tarkastus, johon sisältyy elintoimintojen rekisteröinti, CTCAE ja samanaikainen lääkitys. Lisäksi seulonnassa ja neljän viikon kuluttua otetaan verinäytteitä osteokalsiinin, PINP:n, CTX:n, BALP:n, K-vitamiinin ja yleisten laboratoriomuuttujien mittaamiseksi.

Otoskoko: Viisitoista nais- ja 15 miespuolista HV:tä jaettuna 3 suunnittelutasolle [3 + 5 + 7] = 15 on sisällytettävä, suoritettava ja saatettava tutkimus loppuun. Neljännen suunnittelutason tapauksessa otoskoko kasvaa arvoon [3 + 5 + 7 +9] =24. Tämä on potilaiden vähimmäismäärä, jota suositellaan käytettäväksi RSP-mallissa.