Estimation de la dose quotidienne de fromage Jarlsberg chez des hommes et des femmes âgés norvégiens en bonne santé (HV-ID)

Objectif : estimer l'OED du fromage Jarlsberg et le niveau stabilisé d'ostéocalcine sérique chez les hommes et les femmes âgés en bonne santé.

La population étudiée est composée d'hommes en bonne santé âgés d'au moins 65 ans et de femmes ménopausées en bonne santé.

Traitement d'essai : prise quotidienne de fromage Jarlsberg dans une fenêtre de [20 - 100] grammes/jour et une dose initiale de 40 grammes/jour

Conception : L'étude sera réalisée sous la forme d'une étude ouverte, à deux bras, randomisée entre patients, sur la voie de réponse de surface (RSP) avec trois niveaux de conception et une dose de départ asymétrique. Un bras est composé de femmes ménopausées en bonne santé et l'autre d'hommes en bonne santé âgés d'au moins 65 ans. Les deux bras seront exécutés séparément en parallèle avec une conception RSP identique.

L'objectif est d'estimer l'OED en fonction du pourcentage de variation du niveau d'ostéocalcine entre le niveau de référence et 4 semaines d'apport quotidien de fromage Jarlsberg. La principale variable de résultat sera classée dans les quatre catégories suivantes :

1. Faible augmentation du taux d'ostéocalcine : < 10 % les 4 dernières semaines
2. Modéré Faible augmentation du taux d'ostéocalcine : [10 - 30 % > les 4 dernières semaines
3. Modéré Forte augmentation du taux d'ostéocalcine : [30 - 50 % > les 4 dernières semaines
4. Forte augmentation du taux d'ostéocalcine : ≥ 50 % les 4 dernières semaines

La conception se compose de trois niveaux de dose. Trois VD dans chaque bras de genre seront inclus dans le premier niveau de conception et recevront tous la dose initiale de fromage Jarlsberg chaque jour pendant quatre semaines. L'augmentation de l'ostéocalcine de la ligne de base à quatre semaines sera utilisée pour calculer les doses pour les cinq VD des deux sexes au deuxième niveau de conception. Cinq patients seront inclus dans le deuxième niveau de conception et recevront les doses quotidiennes de fromage Jarlsberg recommandées à partir des résultats obtenus au premier niveau de conception. Sept patients seront inclus au troisième niveau de conception et recevront les doses quotidiennes de fromage Jarlsberg recommandées à partir des résultats obtenus au deuxième niveau de conception.

L'OMT pour les femmes en bonne santé en âge de pré-ménopause était auparavant estimée à 57 grammes de fromage Jarlsberg par jour. On ne sait pas si cet OED sera plus grand pour les hommes et augmentera/diminuera avec l'âge. La fenêtre de dose initiale dans cette étude a été fixée à [20 - 100] grammes sur la base de l'étude dose-réponse précédente chez des femmes pré-ménopausées en bonne santé.

Sur la base de nos connaissances antérieures, l'ostéocalcine suit une fonction quadratique dans la dose de fromage Jarlsberg. L'ostéocalcine semble augmenter avec l'augmentation de la dose jusqu'à un maximum (OED) et diminue pour une consommation plus élevée de fromage. L'OED peut être inférieur au point médian de la fenêtre de dose initiale de 60 gr/jour. Pour optimiser la procédure d'estimation, la dose de départ biaisée de 40g/jour ou 2,5 tranches de fromage Jarlsberg sera choisie. Cela donne une fenêtre de dose initiale ajustée de [20 - 60] gr/jour. Dans le cas où les résultats des trois VD d'un sexe donné au premier niveau de conception indiquent une augmentation < 10 % du niveau d'ostéocalcine, la procédure RSP recommande une augmentation maximale de l'apport quotidien de fromage Jarlsberg pour les cinq nouveaux VD de le sexe donné au deuxième niveau de conception. La nouvelle fenêtre de dose initiale sera alors modifiée avec la dose initiale précédemment utilisée comme limite inférieure. Dans la présente étude, la fenêtre de dose ajustée pour le deuxième niveau de conception sera alors de [40 - 70] g/jour avec la nouvelle dose de départ de 55 g/jour. Dans le cas où le résultat des trois VD du premier niveau de conception obtenait une augmentation du niveau d'ostéocalcine entre 10 % et 30 %, la dose à utiliser dans le deuxième niveau de conception sera de 45 g/jour avec une fenêtre de dose de [40 - 50] g/jour. Sur la base des résultats obtenus au deuxième niveau de conception, une procédure similaire sera utilisée pour calculer la dose utilisée au troisième niveau de conception. Dans le cas où les résultats obtenus au niveau de la conception recommandent différentes doses à utiliser pour le niveau suivant, la procédure RSP commune sera suivie.

Randomisation : les trois VD affectés au premier niveau de conception dans chacun des deux groupes de genre parallèles recevront tous 40 g/jour en quatre semaines avec des mesures d'ostéocalcine toutes les trois semaines. Une procédure de randomisation en bloc dépendant de la réponse sera utilisée sur la base des résultats obtenus après trois semaines. Ceci sera effectué pour le deuxième niveau de conception sur la base des résultats obtenus au premier niveau de conception et au troisième niveau de conception sur la base des résultats obtenus au second.

Variables principales : la variable de réponse principale sera le changement du niveau total d'ostéocalcine après quatre semaines à partir de la ligne de base. Le ratio R0=[Carboxylé / Sous-carboxylé] Ostéocalcine, les marqueurs osseux Collagène (CTX-1), Procollagène (PINP) et ALP spécifique de l'os (BALB) seront utilisés comme variables secondaires. Les vitamines K1 et K2 incluant les différentes fractions MK-7, 8, 9 et 9/4H seront utilisées comme variables de support. Les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables version 4.0 (CTCAE) seront utilisés pour l'enregistrement des événements indésirables (EI) et le score de toxicité.

Procédure d'étude : les VD qui remplissent les critères d'inclusion, ne répondent à aucun des critères d'exclusion et sont disposés à donner leur consentement éclairé pour participer recevront un rendez-vous pour commencer l'étude une semaine plus tard. Toutes les données démographiques, les facteurs sociaux et les antécédents de la maladie seront enregistrés lors du dépistage. La conception se compose de trois niveaux de conception et de mesures prises lors du dépistage, après quatre semaines d'apport quotidien de la dose décidée de fromage Jarlsberg. Il sera demandé à tous les participants de ne rien changer à leur apport alimentaire commun au cours de l'étude, sauf pour remplacer d'autres fromages par la dose quotidienne reçue de Jarlsberg. Lors du dépistage, après quatre semaines de consommation quotidienne de fromage Jarlsberg, un examen physique comprenant l'enregistrement des signes vitaux, le CTCAE et les médicaments concomitants sera effectué. De plus, des prélèvements sanguins seront effectués lors du dépistage et après quatre semaines pour les mesures d'ostéocalcine, de PINP, de CTX, de BALP, de vitamine K et de variables de laboratoire courantes.

Taille de l'échantillon : Quinze VD femmes et 15 hommes répartis sur 3 niveaux de conception [3 + 5 + 7] = 15 doivent être inclus, effectuer et terminer l'étude. Dans le cas d'un quatrième niveau de conception, la taille de l'échantillon passe à [3 + 5 + 7 +9] =24. Il s'agit du nombre minimum de patients recommandé utilisé dans un modèle RSP.