Schätzung der täglichen Dosis von Jarlsberg-Käse bei gesunden norwegischen älteren Männern und Frauen (HV-ID)

Ziel: Schätzung der OED von Jarlsberg-Käse und des stabilisierten Osteocalcinspiegels im Serum bei gesunden älteren Männern und Frauen.

Die Studienpopulation besteht aus gesunden Männern im Alter von mindestens 65 Jahren und gesunden postmenopausalen Frauen.

Versuchsbehandlung: Tägliche Einnahme von Jarlsberg-Käse innerhalb eines Fensters von [20 - 100] Gramm/Tag und einer Anfangsdosis von 40 Gramm/Tag

Design: Die Studie wird als offene, zweiarmige randomisierte RSP-Studie (Response Surface Pathway) zwischen Patienten mit drei Designleveln und unterschiedlicher Anfangsdosis durchgeführt. Ein Arm besteht aus gesunden postmenopausalen Frauen und der andere aus gesunden Männern im Alter von mindestens 65 Jahren. Die beiden Arme werden separat parallel mit identischem RSP-Design durchgeführt.

Das Ziel besteht darin, die OED basierend auf der prozentualen Veränderung des Osteocalcinspiegels vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen täglichen Einnahme von Jarlsberg-Käse zu schätzen. Die Hauptergebnisvariable wird in die folgenden vier Kategorien eingeteilt:

1. Geringer Anstieg des Osteocalcinspiegels: < 10 % in den letzten 4 Wochen
2. Mäßig Geringer Anstieg des Osteocalcinspiegels: [10 - 30 % > in den letzten 4 Wochen
3. Mäßig Starker Anstieg des Osteocalcin-Spiegels: [30 - 50 % > in den letzten 4 Wochen
4. Hoher Anstieg des Osteocalcinspiegels: ≥ 50 % in den letzten 4 Wochen

Das Design besteht aus drei Dosisstufen. Drei HVs in jedem Geschlechterarm werden in die erste Designstufe aufgenommen und alle erhalten in vier Wochen jeden Tag die Anfangsdosis Jarlsberg-Käse. Der Anstieg des Osteocalcins vom Ausgangswert auf vier Wochen wird verwendet, um die Dosen für die fünf HVs beider Geschlechter in der zweiten Designstufe zu berechnen. Fünf Patienten werden in die zweite Designebene aufgenommen und erhalten die Tagesdosen von Jarlsberg-Käse, die aus den in der ersten Designebene erhaltenen Ergebnissen empfohlen werden. Sieben Patienten werden in die dritte Designebene aufgenommen und erhalten die Tagesdosen von Jarlsberg-Käse, die aus den in der zweiten Designebene erhaltenen Ergebnissen empfohlen werden.

Die OMT für gesunde Frauen im Alter vor der Menopause wurde zuvor auf 57 Gramm Jarlsberg-Käse pro Tag geschätzt. Es ist nicht bekannt, ob diese OED bei Männern größer ist und mit dem Alter zu- oder abnimmt. Das anfängliche Dosisfenster in dieser Studie wurde basierend auf der vorherigen Dosis-Wirkungs-Studie bei gesunden prämenopausalen Frauen auf [20 - 100] Gramm festgelegt.

Basierend auf unserem bisherigen Wissen folgt das Osteocalcin einer quadratischen Funktion in der Dosierung von Jarlsberg-Käse. Das Osteocalcin scheint mit steigender Dosis bis zu einem Maximum (OED) anzusteigen und bei höherer Aufnahme des Käses abzunehmen. OED kann unter dem Mittelpunkt des anfänglichen Dosisfensters von 60 g/Tag liegen. Um das Schätzverfahren zu optimieren, wird die schiefe Anfangsdosis von 40 g/Tag oder 2,5 Scheiben Jarlsberg-Käse gewählt. Dies ergibt ein angepasstes Anfangsdosisfenster von [20 - 60] g/Tag. Falls die Ergebnisse aller drei HVs eines bestimmten Geschlechts in der ersten Designstufe einen Anstieg < 10 % des Osteocalcinspiegels melden, empfiehlt das RSP-Verfahren eine maximale Eskalation der täglichen Einnahme von Jarlsberg-Käse für die fünf neuen HVs von das vorgegebene Geschlecht in der zweiten Gestaltungsebene. Das neue Anfangsdosisfenster wird dann mit der zuvor verwendeten Anfangsdosis als Untergrenze geändert. In der vorliegenden Studie beträgt das angepasste Dosisfenster für die zweite Designstufe dann [40 - 70] g/Tag mit der neuen Anfangsdosis von 55 g/Tag. Falls das Ergebnis der drei HVs in der ersten Designstufe einen Anstieg des Osteocalcinspiegels zwischen 10 % und 30 % ergab, beträgt die zu verwendende Dosis in der zweiten Designstufe 45 g/Tag mit einem Dosisfenster von [40 - 50] g/Tag. Basierend auf den auf der zweiten Designebene erhaltenen Ergebnissen wird ein ähnliches Verfahren verwendet, um die Dosis zu berechnen, die auf der dritten Designebene verwendet wird. Falls die auf der Entwurfsebene erhaltenen Ergebnisse andere Dosierungen zur Verwendung für die nächste Ebene empfehlen, wird das allgemeine RSP-Verfahren befolgt.

Randomisierung: Die drei HVs, die der ersten Designebene in jedem der beiden Arme mit parallelem Geschlecht zugewiesen wurden, erhalten alle 40 g/Tag in vier Wochen mit Osteocalcinmessungen nach jeweils drei Wochen. Basierend auf den Ergebnissen nach drei Wochen wird ein ansprechabhängiges Blockrandomisierungsverfahren angewendet. Dies wird für die zweite Designebene basierend auf den Ergebnissen der ersten Designebene und für die dritte Designebene basierend auf den erhaltenen Ergebnissen der zweiten durchgeführt.

Hauptvariablen: Die Hauptvariable für das Ansprechen ist die Änderung des gesamten Osteocalcinspiegels nach vier Wochen ab dem Ausgangswert. Als sekundäre Variablen werden das Verhältnis R0= [Carboxylated / Under carboxylated] Osteocalcin, die Knochenmarker Kollagen (CTX-1), Prokollagen (PINP) und knochenspezifisches ALP (BALB) verwendet. Als unterstützende Variablen werden Vitamin K1 und K2 einschließlich der verschiedenen Fraktionen MK-7, 8, 9 und 9/4H verwendet. Die Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE) wird für die Registrierung von unerwünschten Ereignissen (AE) und der Toxizitätsbewertung verwendet.

Studienablauf: HVs, die die Einschlusskriterien erfüllen, keines der Ausschlusskriterien erfüllen und bereit sind, der Teilnahme nach Aufklärung zuzustimmen, erhalten eine Woche später einen Termin zum Studienbeginn. Alle demografischen Daten, sozialen Faktoren und die Krankheitsgeschichte werden beim Screening erfasst. Das Design besteht aus drei Designstufen und einer Messung, die beim Screening nach vier Wochen täglicher Einnahme der festgelegten Dosis von Jarlsberg-Käse durchgeführt wird. Alle Teilnehmer werden gebeten, während der Studie nichts an ihrer üblichen Nahrungsaufnahme zu ändern, außer anderen Käse durch die erhaltene Tagesdosis Jarlsberg zu ersetzen. Beim Screening erfolgt nach vierwöchiger täglicher Einnahme von Jarlsberg-Käse eine körperliche Untersuchung mit Registrierung der Vitalfunktionen, CTCAE und Begleitmedikation. Zusätzlich werden beim Screening und nach vier Wochen Blutproben entnommen, um Osteocalcin, PINP, CTX, BALP, Vitamin K und allgemeine Laborvariablen zu messen.

Stichprobengröße: Fünfzehn weibliche und 15 männliche HVs, aufgeteilt auf 3 Designebenen [3 + 5 + 7] = 15 müssen einbezogen werden, die Studie durchführen und abschließen. Bei einer vierten Designebene erhöht sich der Stichprobenumfang auf [3 + 5 + 7 +9] =24. Dies ist die empfohlene Mindestanzahl von Patienten in einem RSP-Modell.