Dagelijkse dosisschatting van Jarlsberg-kaas bij gezonde Noorse oudere mannen en vrouwen (HV-ID)

Doel: OED van Jarlsberg-kaas en het gestabiliseerde niveau van serumosteocalcine schatten bij gezonde oudere mannen en vrouwen.

De studiepopulatie bestaat uit gezonde mannen van minimaal 65 jaar en gezonde postmenopauzale vrouwen.

Proefbehandeling: Dagelijkse inname van Jarlsberg-kaas binnen een tijdsbestek van [20 - 100] gram/dag en een startdosis van 40 gram/dag

Opzet: De studie zal worden uitgevoerd als een open, tweearmige tussen-patiënt gerandomiseerde Response Surface Pathway (RSP) studie met drie opzetniveaus en scheve startdosis. De ene arm bestaat uit gezonde postmenopauzale vrouwen en de andere uit gezonde mannen van minimaal 65 jaar. De twee armen worden afzonderlijk parallel uitgevoerd met identiek RSP-ontwerp.

Het doel is OED te schatten op basis van procentuele verandering in het osteocalcinegehalte vanaf de basislijn tot 4 weken dagelijkse inname van Jarlsberg-kaas. De belangrijkste uitkomstvariabele wordt ingedeeld in de volgende vier categorieën:

1. Geringe stijging van het osteocalcinegehalte: < 10% de laatste 4 weken
2. Matig Geringe stijging van het osteocalcinegehalte: [10 - 30% > de laatste 4 weken
3. Matig Hoge stijging van het osteocalcinegehalte: [30 - 50% > de laatste 4 weken
4. Sterke stijging van het osteocalcinegehalte: ≥ 50% de laatste 4 weken

Het ontwerp bestaat uit drie dosisniveaus. Drie HV's in elke geslachtsarm zullen worden opgenomen in het eerste ontwerpniveau en ze krijgen allemaal de startdosis Jarlsberg-kaas elke dag in vier weken. De toename van osteocalcine vanaf de basislijn tot vier weken zal worden gebruikt om de doses te berekenen voor de vijf HV's van beide geslachten in het tweede ontwerpniveau. Vijf patiënten zullen worden opgenomen in het tweede ontwerpniveau en krijgen de dagelijkse dosis Jarlsberg-kaas die wordt aanbevolen op basis van de resultaten die zijn verkregen in het eerste ontwerpniveau. Zeven patiënten zullen worden opgenomen op het derde ontwerpniveau en krijgen de dagelijkse dosis Jarlsberg-kaas die wordt aanbevolen op basis van de resultaten die zijn verkregen in het tweede ontwerpniveau.

De OMT voor gezonde vrouwen in de pre-menopauzale leeftijd werd eerder geschat op 57 gram Jarlsberg-kaas per dag. Het is niet bekend of deze OED groter zal zijn voor mannen en zal toenemen/afnemen met de leeftijd. Het initiële dosisvenster in dit onderzoek was ingesteld op [20 - 100] gram op basis van het eerdere dosis-responsonderzoek bij gezonde premenopauzale vrouwen.

Op basis van onze voorkennis volgt de osteocalcine een kwadratische functie in de dosis Jarlsberg-kaas. De Osteocalcine lijkt toe te nemen bij toenemende dosis tot een maximum (OED) en neemt af bij hogere inname van de kaas. OED kan lager zijn dan het midden van het initiële dosisvenster van 60 g/dag. Om de schattingsprocedure te optimaliseren, wordt de scheve startdosis van 40 g/dag of 2,5 sneetjes Jarlsberg-kaas gekozen. Dit geeft een aangepast startdosisvenster van [20 - 60] gr/dag. Als de resultaten van alle drie de HV's van een bepaald geslacht in het eerste ontwerpniveau een toename van < 10% in het osteocalcinegehalte melden, beveelt de RSP-procedure een maximale verhoging van de dagelijkse inname van Jarlsberg-kaas aan voor de vijf nieuwe HV's van het opgegeven geslacht in het tweede ontwerpniveau. Het nieuwe startdosisvenster wordt dan gewijzigd met de eerder gebruikte startdosis als ondergrens. In de huidige studie zal het aangepaste dosisvenster voor het tweede ontwerpniveau dan [40 - 70] g/dag zijn met de nieuwe startdosis van 55 g/dag. Als het resultaat van de drie HV's in het eerste ontwerpniveau een verhoging van het osteocalcinegehalte tussen 10% en 30% oplevert, zal de te gebruiken dosis in het tweede ontwerpniveau 45g/dag zijn met een dosisvenster van [40 - 50] g/dag. Op basis van de resultaten die zijn verkregen op het tweede ontwerpniveau, zal de vergelijkbare procedure worden gebruikt om de dosis te berekenen die wordt gebruikt op het derde ontwerpniveau. In het geval dat de verkregen resultaten op ontwerpniveau verschillende doses aanbevelen voor gebruik op het volgende niveau, wordt de algemene RSP-procedure gevolgd.

Randomisatie: de drie HV's die zijn toegewezen aan het eerste ontwerpniveau in elk van de twee parallelle geslachtsarmen, krijgen allemaal 40 g/dag in vier weken met osteocalcinemetingen om de drie weken. Er zal een responsafhankelijke blokrandomisatieprocedure worden gebruikt op basis van de resultaten die na drie weken worden verkregen. Dit zal voor het tweede ontwerpniveau worden uitgevoerd op basis van de resultaten verkregen in het eerste ontwerpniveau en op het derde ontwerpniveau op basis van de verkregen resultaten in het tweede.

Hoofdvariabelen: De belangrijkste responsvariabele is de verandering in het totale osteocalcinegehalte na vier weken vanaf de basislijn. De verhouding R0= [gecarboxyleerd / ondergecarboxyleerd] Osteocalcine, de botmarkers Collageen (CTX-1), Procollagen (PINP) en botspecifiek ALP (BALB) zullen als secundaire variabelen worden gebruikt. Vitamine K1 en K2 inclusief de verschillende fracties MK-7, 8, 9 en 9/4H zullen als ondersteunende variabelen worden gebruikt. De Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (CTCAE) zal worden gebruikt voor registratie van Adverse Events (AE) en toxiciteitsscore.

Onderzoeksprocedure: HV's die voldoen aan de inclusiecriteria, aan geen van de exclusiecriteria voldoen en bereid zijn geïnformeerde toestemming te geven voor deelname, krijgen een week later een afspraak om met het onderzoek te beginnen. Bij de screening worden alle demografische gegevens, sociale factoren en ziektegeschiedenis geregistreerd. Het ontwerp bestaat uit drie ontwerpniveaus en metingen bij de screening, na vier weken dagelijkse inname van de vastgestelde dosis Jarlsberg-kaas. Alle deelnemers wordt gevraagd om tijdens het onderzoek niets te veranderen aan hun gebruikelijke inname van voedsel, behalve het vervangen van andere kaas door de ontvangen dagelijkse dosis Jarlsberg. Bij de screening wordt na vier weken dagelijkse inname van Jarlsbergkaas een lichamelijk onderzoek uitgevoerd inclusief registratie van vitale functies, CTCAE en gelijktijdige medicatie. Daarnaast wordt bloed afgenomen bij de screening en na vier weken voor metingen van Osteocalcin, PINP, CTX, BALP, vitamine K en algemene laboratoriumvariabelen.

Steekproefomvang: vijftien vrouwelijke en 15 mannelijke HV's verdeeld over 3 ontwerpniveaus [3 + 5 + 7] = 15 moeten worden opgenomen, uitvoeren en het onderzoek voltooien. Bij een vierde ontwerpniveau neemt de steekproefomvang toe tot [3 + 5 + 7 +9] =24. Dit is het minimaal aanbevolen aantal patiënten dat wordt gebruikt in een RSP-model.