Stima della dose giornaliera di formaggio Jarlsberg in uomini e donne anziani norvegesi sani (HV-ID)

Obiettivo: stimare l'OED del formaggio Jarlsberg e il livello stabilizzato di osteocalcina sierica in uomini e donne anziani sani.

La popolazione in studio è composta da uomini sani di almeno 65 anni e donne sane in post-menopausa.

Trattamento di prova: assunzione giornaliera di formaggio Jarlsberg entro una finestra di [20 - 100] grammi/giorno e una dose iniziale di 40 grammi/giorno

Disegno: Lo studio sarà condotto come uno studio RSP (Response Surface Pathway) randomizzato aperto a due bracci tra pazienti con tre livelli di progettazione e dose iniziale distorta. Un braccio è composto da donne sane in post-menopausa e l'altro da uomini sani di almeno 65 anni. I due bracci verranno eseguiti separatamente in parallelo con lo stesso design RSP.

L'obiettivo è stimare l'OED in base alla variazione percentuale del livello di osteocalcina dal basale a 4 settimane di assunzione giornaliera di formaggio Jarlsberg. La principale variabile di risultato sarà classificata nelle seguenti quattro categorie:

1. Basso aumento del livello di osteocalcina: < 10% nelle ultime 4 settimane
2. Moderato Basso aumento del livello di osteocalcina: [10 - 30% > ultime 4 settimane
3. Aumento moderato elevato del livello di osteocalcina: [30 - 50% > ultime 4 settimane
4. Elevato aumento del livello di osteocalcina: ≥ 50% nelle ultime 4 settimane

Il design consiste in tre livelli di dose. Tre HV in ciascun braccio di genere saranno inclusi nel primo livello di progettazione e tutti riceveranno la dose iniziale di formaggio Jarlsberg ogni giorno in quattro settimane. L'aumento dell'osteocalcina dal basale a quattro settimane verrà utilizzato per calcolare le dosi per i cinque HV di entrambi i sessi nel secondo livello di progettazione. Cinque pazienti saranno inclusi nel secondo livello di progettazione e riceveranno le dosi giornaliere di formaggio Jarlsberg raccomandate dai risultati ottenuti nel primo livello di progettazione. Sette pazienti saranno inclusi nel terzo livello di progettazione e riceveranno le dosi giornaliere di formaggio Jarlsberg raccomandate dai risultati ottenuti nel secondo livello di progettazione.

L'OMT per le donne sane in età pre-menopausa era precedentemente stimato a 57 grammi di formaggio Jarlsberg al giorno. Non è noto se questo OED sarà maggiore per gli uomini e aumenterà/diminuirà con l'età. La finestra della dose iniziale in questo studio è stata fissata a [20 - 100] grammi sulla base del precedente studio dose-risposta in donne sane in pre-menopausa.

Sulla base delle nostre precedenti conoscenze, l'osteocalcina segue una funzione quadratica nella dose di formaggio Jarlsberg. L'osteocalcina sembra aumentare con l'aumentare della dose fino ad un massimo (OED) e diminuire per una maggiore assunzione di formaggio. L'OED potrebbe essere al di sotto del punto medio della finestra della dose iniziale di 60 gr/giorno. Per ottimizzare la procedura di stima, verrà scelta la dose iniziale distorta di 40 g/giorno o 2,5 fette di formaggio Jarlsberg. Ciò fornisce una finestra di dose iniziale aggiustata di [20 - 60] gr/giorno. Nel caso in cui i risultati di tutti e tre gli HV di un dato genere nel primo livello di progettazione riportino un aumento < 10% del livello di osteocalcina, la procedura RSP raccomanda un aumento massimo nell'assunzione giornaliera di formaggio Jarlsberg per i cinque nuovi HV di il genere dato nel secondo livello di progettazione. La nuova finestra di dose iniziale verrà quindi modificata con la dose iniziale utilizzata in precedenza come limite inferiore. Nel presente studio la dose-finestra aggiustata per il secondo livello di progettazione sarà quindi [40 - 70] g/giorno con la nuova dose iniziale di 55 g/giorno. Nel caso in cui il risultato dei tre HV nel primo livello di progettazione ottenga un aumento del livello di osteocalcina tra il 10% e il 30%, la dose da utilizzare nel secondo livello di progettazione sarà di 45 g/giorno con una finestra di dose di [40 - 50] g/giorno. Sulla base dei risultati ottenuti al secondo livello di progettazione, analoga procedura sarà utilizzata per il calcolo della dose utilizzata al terzo livello di progettazione. Nel caso in cui i risultati ottenuti a livello di progetto suggeriscano dosi diverse da utilizzare per il livello successivo, si seguirà la procedura RSP comune.

Randomizzazione: i tre HV assegnati al primo livello di progettazione in ciascuno dei due bracci di genere paralleli riceveranno tutti 40 g/giorno in quattro settimane con misurazioni dell'osteocalcina ogni tre settimane. Verrà utilizzata una procedura di randomizzazione a blocchi dipendente dalla risposta sulla base dei risultati ottenuti dopo tre settimane. Questo verrà eseguito per il secondo livello di progettazione sulla base dei risultati ottenuti nel primo livello di progettazione e al terzo livello di progettazione sulla base dei risultati ottenuti nel secondo.

Principali variabili: la principale variabile di risposta sarà la variazione del livello totale di osteocalcina dopo quattro settimane dal basale. Il rapporto R0= [Carbossilato / Sottocarbossilato] Osteocalcina, i marcatori ossei Collagene (CTX-1), Procollagene (PINP) e ALP specifico per l'osso (BALB) saranno utilizzati come variabili secondarie. La vitamina K1 e K2 comprese le diverse frazioni MK-7, 8, 9 e 9/4H saranno utilizzate come variabili di supporto. I Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTCAE) verranno utilizzati per la registrazione degli eventi avversi (AE) e il punteggio di tossicità.

Procedura dello studio: gli HV che soddisfano i criteri di inclusione, non soddisfano nessuno dei criteri di esclusione e disposti a dare il consenso informato a partecipare riceveranno un appuntamento per iniziare lo studio una settimana dopo. Tutti i dati demografici, i fattori sociali e la storia della malattia saranno registrati allo screening. Il progetto si compone di tre livelli di progetto e misurazioni effettuate durante lo screening, dopo quattro settimane di assunzione giornaliera della dose stabilita di formaggio Jarlsberg. A tutti i partecipanti verrà chiesto di non modificare nulla nella loro comune assunzione di cibo durante lo studio tranne che per sostituire altro formaggio con la dose giornaliera ricevuta di Jarlsberg. Allo screening, dopo quattro settimane di assunzione giornaliera di formaggio Jarlsberg, verrà eseguito un esame fisico che comprende la registrazione dei segni vitali, CTCAE e farmaci concomitanti. Inoltre, allo screening e dopo quattro settimane verrà prelevato un campione di sangue per le misurazioni di Osteocalcina, PINP, CTX, BALP, vitamina K e variabili di laboratorio comuni.

Dimensione del campione: quindici HV femminili e 15 maschili divisi su 3 livelli di progettazione [3 + 5 + 7] = 15 devono essere inclusi, eseguire e completare lo studio. Nel caso di un quarto livello di progettazione, la dimensione del campione aumenta a [3 + 5 + 7 +9] =24. Questo è il numero minimo di pazienti raccomandato utilizzato in un modello RSP.