Estimación de la dosis diaria de queso Jarlsberg en ancianos noruegos sanos, hombres y mujeres (HV-ID)

Objetivo: estimar la DEO del queso Jarlsberg y el nivel estabilizado de osteocalcina sérica en hombres y mujeres ancianos sanos.

La población de estudio consta de hombres sanos de al menos 65 años y mujeres posmenopáusicas sanas.

Tratamiento de prueba: ingesta diaria de queso Jarlsberg dentro de una ventana de [20 - 100] gramos/día y una dosis inicial de 40 gramos/día

Diseño: El estudio se llevará a cabo como un estudio abierto, de dos brazos, aleatorio entre pacientes, de la Vía de la superficie de respuesta (RSP) con tres niveles de diseño y una dosis inicial sesgada. Un brazo está formado por mujeres posmenopáusicas sanas y el otro por hombres sanos de al menos 65 años de edad. Los dos brazos se realizarán por separado en paralelo con un diseño RSP idéntico.

El objetivo es estimar la OED en función del cambio porcentual en el nivel de osteocalcina desde el inicio hasta 4 semanas de ingesta diaria de queso Jarlsberg. La principal variable de resultado se clasificará en las siguientes cuatro categorías:

1. Bajo aumento en el nivel de Osteocalcina: < 10% las últimas 4 semanas
2. Moderado Bajo aumento en el nivel de Osteocalcina: [10 - 30% > las últimas 4 semanas
3. Moderado Alto aumento en el nivel de Osteocalcina: [30 - 50% > las últimas 4 semanas
4. Alto aumento en el nivel de Osteocalcina: ≥ 50% las últimas 4 semanas

El diseño consta de tres niveles de dosis. Se incluirán tres HV en cada brazo de género en el primer nivel de diseño y todos recibirán la dosis inicial de queso Jarlsberg todos los días durante cuatro semanas. El aumento de osteocalcina desde el inicio hasta las cuatro semanas se usará para calcular las dosis para los cinco HV de ambos sexos en el segundo nivel de diseño. Se incluirán cinco pacientes en el segundo nivel de diseño y se les administrarán las dosis diarias de queso Jarlsberg recomendadas a partir de los resultados obtenidos en el primer nivel de diseño. Se incluirán siete pacientes en el tercer nivel de diseño y se les administrarán las dosis diarias de queso Jarlsberg recomendadas a partir de los resultados obtenidos en el segundo nivel de diseño.

La OMT para mujeres sanas en edad premenopáusica se estimó previamente en 57 gramos de queso Jarlsberg por día. Se desconoce si este OED será mayor para los hombres y aumentará/disminuirá con la edad. La ventana de dosis inicial en este estudio se fijó en [20 - 100] gramos según el estudio anterior de dosis-respuesta en mujeres sanas premenopáusicas.

Según nuestro conocimiento previo, la Osteocalcina sigue una función cuadrática en la dosis de queso Jarlsberg. La Osteocalcina parece aumentar al aumentar la dosis hasta un máximo (OED) y se reduce a medida que aumenta la ingesta del queso. La OED puede estar por debajo del punto medio de la ventana de dosis inicial de 60 g/día. Para optimizar el procedimiento de estimación, se elegirá la dosis inicial sesgada de 40 g/día o 2,5 lonchas de queso Jarlsberg. Esto da una ventana de dosis inicial ajustada de [20 - 60] gr/día. En caso de que los resultados de los tres HV de un género determinado en el primer nivel de diseño informen un aumento < 10 % en el nivel de osteocalcina, el procedimiento RSP recomienda un aumento máximo en la ingesta diaria de queso Jarlsberg para los cinco nuevos HV de el género dado en el segundo nivel de diseño. La nueva ventana de dosis inicial se cambiará entonces con la dosis inicial utilizada anteriormente como límite inferior. En el presente estudio, la ventana de dosis ajustada para el segundo nivel de diseño será [40 - 70] g/día con la nueva dosis inicial de 55 g/día. En caso de que el resultado de los tres HV del primer nivel de diseño obtuviera un aumento del nivel de osteocalcina entre un 10% y un 30%, la dosis a utilizar en el segundo nivel de diseño será de 45g/día con una ventana de dosis de [40 - 50] g/día. Con base en los resultados obtenidos en el segundo nivel de diseño, se utilizará un procedimiento similar para calcular la dosis utilizada en el tercer nivel de diseño. En caso de que los resultados obtenidos a nivel de diseño recomienden dosis diferentes para el siguiente nivel, se seguirá el procedimiento común de RSP.

Aleatorización: los tres HV asignados al primer nivel de diseño en cada uno de los dos brazos de género paralelos recibirán 40 g/día en cuatro semanas con mediciones de osteocalcina después de cada tres semanas. Se utilizará un procedimiento de aleatorización por bloques dependiente de la respuesta en función de los resultados obtenidos a las tres semanas. Esto se realizará para el segundo nivel de diseño en base a los resultados obtenidos en el primer nivel de diseño y en el tercer nivel de diseño en base a los resultados obtenidos en el segundo.

Principales variables: La principal variable de respuesta será el cambio en el nivel total de osteocalcina después de cuatro semanas desde el inicio. Se utilizarán como variables secundarias la relación R0= Osteocalcina [Carboxilada / Infracarboxilada], los marcadores óseos Colágeno (CTX-1), Procolágeno (PINP) y ALP específica del hueso (BALB). Las vitaminas K1 y K2, incluidas las diferentes fracciones MK-7, 8, 9 y 9/4H, se utilizarán como variables de apoyo. Los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4.0 (CTCAE) se utilizarán para el registro de Eventos Adversos (EA) y la puntuación de toxicidad.

Procedimiento del estudio: Los HV que cumplan con los criterios de inclusión, no cumplan con ninguno de los criterios de exclusión y estén dispuestos a dar su consentimiento informado para participar recibirán una cita para comenzar el estudio una semana después. Todos los datos demográficos, los factores sociales y el historial de enfermedades se registrarán en la selección. El diseño consta de tres niveles de diseño y medición tomada en la selección, después de cuatro semanas de ingesta diaria de la dosis decidida de queso Jarlsberg. A todos los participantes se les pedirá que no cambien nada en su ingesta habitual de alimentos durante el estudio, excepto reemplazar otro queso con la dosis diaria recibida de Jarlsberg. En la selección, tras cuatro semanas de ingesta diaria de queso Jarlsberg, se realizará una exploración física que incluirá registro de constantes vitales, CTCAE y medicación concomitante. Además, se tomarán muestras de sangre en la selección y después de cuatro semanas para medir osteocalcina, PINP, CTX, BALP, vitamina K y variables de laboratorio comunes.

Tamaño de la muestra: quince HV femeninos y 15 masculinos divididos en 3 niveles de diseño [3 + 5 + 7] = 15 deben incluirse, realizar y completar el estudio. En caso de un cuarto nivel de diseño, el tamaño de la muestra aumenta a [3 + 5 + 7 +9] =24. Este es el número mínimo de pacientes recomendado utilizado en un modelo RSP.