Genakumab samotný a v kombinaci s tislelizumabem u pacientů s pokročilými zhoubnými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Pacienti mohou být zařazeni do studie, pouze pokud splňují všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s pokročilými zhoubnými nádory podle histopatologické diagnózy, kteří v současné době nemají žádnou přijatelnou standardní léčbu. Typy nádorů jsou specifikovány takto:

   Část I (Eskalace dávky): zhoubné solidní nádory.

   Část II (Rozšíření dávky):

   Skupina A: zhoubné solidní nádory (kromě kolorektálního karcinomu a karcinomu slinivky břišní).

   Kohorta B: kolorektální karcinom. Kohorta C: rakovina slinivky břišní.

2. Pacienti, kteří poskytli informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
3. Věk 18-75 let.
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Solidní nádor s ≥ 1 měřitelnou lézí, kterou lze použít k měření odpovědi podle RECIST v1.1. Indexové léze nesmí být vybrány z dříve ozářeného pole, pokud nebyla prokázána progrese onemocnění v dané lézi.
6. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Přiměřená funkce orgánů definovaná takto:

   • Hematologické (bez potřeby hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory během 14 dnů před screeningem) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 x 109/L Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L
   • Celkový bilirubin v jaterním séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO ≤ 3 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami nebo Gilbertovým syndromem Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami Alaninaminotransferáza (ALT ) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami
   • Renální sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (podle Cockcroft-Gaultovy rovnice)
   • Koagulace Aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN Mezinárodní normalizační poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN Pokud pacient dostává antikoagulační léčbu, musí být aPTT nebo INR v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
8. Pacientky s možností otěhotnění: Souhlaste s praktikováním sexuální abstinence nebo používáním účinných metod antikoncepce od okamžiku podepsání MKF až po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení dávkování. Pacienti mužského pohlaví: Souhlaste s abstinencí nebo používáním účinné antikoncepce od okamžiku podepsání MKF až po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení dávkování.

Pacienti, kteří se zotavili z toxických účinků poslední léčby (CTCAE ≤ stupeň 1, s výjimkou zvláštních okolností, jako je „alopecie“) před první dávkou.

Kritéria vyloučení:

Do studie nemusí být zařazeni pacienti s kterýmkoli z následujících stavů:

1. Předchozí léčba IL-lp-cílícími činidly.
2. Pacienti s předchozími závažnými alergickými reakcemi na jakékoli hodnocené léky nebo jejich složky v této studii.
3. Předchozí nebo současné jiné typy malignity diagnostikované do 3 let, kromě následujících: bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, který byl vyléčen, jakýkoli typ karcinomu in situ, který byl vyléčen.
4. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému. Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS nebo pacienti, kteří jsou radiologicky a neurologicky stabilní ≥ 2 týdny po terapii zaměřené na CNS.

5. Pacienti, kteří dostali kteroukoli z následujících léčeb během 4 týdnů nebo během 5 poločasů před první dávkou (podle toho, co je kratší):

   • Protinádorová terapie (včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, embolizace nádorových tepen a radioterapie, s výjimkou paliativní radioterapie);
   • Jakákoli biologická činidla zacílená na imunitní systém (např. blokátory TNF, anakinra, rituximab, abatacept nebo tocilizumab atd.);
   • Jakékoli živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny;
   • Jakákoli jiná hodnocená léčiva nebo jiná intervenční klinická studie (s výjimkou následujících: pacientů, kteří se účastní observační, neintervenční klinické studie nebo jsou v období sledování intervenční klinické studie).
6. Velký chirurgický zákrok nebo těžké trauma během 4 týdnů před první dávkou. Rány a zranění se musí plně zotavit. Poznámka: Videoasistovaná torakoskopická chirurgie (VATS) a mediastinoskopie nejsou považovány za velký chirurgický výkon. Pacienti, kteří podstoupili VATS nebo mediastinoskopii více než 2 týdny před první dávkou, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.

7. Pacienti, kteří mají kardiovaskulární klinický stav nebo symptom, včetně:

   • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu v posledních 6 měsících;
   • bypass koronární artérie (CABG) za posledních 6 měsíců;
   • městnavé srdeční selhání (třída 2 NYHA);
   • Klinicky významná maligní arytmie (např. přetrvávající ventrikulární tachykardie, klinicky významná atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru).
8. Nekontrolovaný diabetes nebo hypertenze definovaná zkoušejícím.
9. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
10. Aktivní nebo recidivující onemocnění jater, včetně hepatitidy B, hepatitidy C a jaterní cirhózy.
11. Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou zjištěnou anamnézou nebo CT vyšetřením nebo s anamnézou aktivní plicní tuberkulózy před zařazením do studie (Pacienti, kteří podstoupili antituberkulózní léčbu a další vyšetření potvrzují, že neexistuje žádný důkaz aktivní infekce, jsou způsobilí.).
12. Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systematickou léčbu během 2 týdnů před první dávkou (vhodní jsou pacienti s kožní infekcí vyžadující pouze lokální léčbu).

13. Pacienti se suspektním nebo prokázaným imunokompromitovaným stavem, včetně:

    • Pacienti s prokázanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV);
    • Pacienti vyžadující systémovou nebo lokální léčbu jakýmkoli imunomodulačním činidlem v dávkách se systémovými účinky, např. vysoké dávky perorálních nebo intravenózních steroidů (> 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentů) nebo vysoké dávky methotrexátu (> 15 mg týdně). Je povoleno lokální, inhalační, lokální použití steroidů v dávkách, které nejsou považovány za způsobující systémové účinky.
    • Pacienti s aktivním nebo recidivujícím autoimunitním onemocněním, s výjimkou: hypotyreózy s substituční terapií, kožního onemocnění bez nutnosti systémové léčby;
    • Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky);
    • Pacienti s jakýmkoli jiným zdravotním stavem, který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienty nepřijatelnému riziku účasti na imunomodulační léčbě.

Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo mají pozitivní výsledek těhotenského testu na začátku.