Genakumab da solo e in combinazione con tislelizumab in pazienti con tumori solidi maligni avanzati

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere arruolati nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Pazienti con tumori maligni avanzati per diagnosi istopatologica che non dispongono attualmente di trattamenti standard accettabili. I tipi di tumore sono specificati come segue:

   Parte I (aumento della dose): tumori solidi maligni.

   Parte II (espansione della dose):

   Coorte A: tumori solidi maligni (esclusi cancro del colon-retto e cancro del pancreas).

   Coorte B: cancro colorettale. Coorte C: cancro al pancreas.

2. - Pazienti che hanno fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
3. Età 18-75 anni.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
5. Tumore solido con ≥ 1 lesione misurabile che può essere utilizzata per misurare la risposta secondo RECIST v1.1. Le lesioni indice non devono essere scelte dal campo precedentemente irradiato a meno che non sia stata dimostrata la progressione della malattia in quella lesione.
6. Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1.

7. Adeguata funzione d'organo definita come segue:

   • Ematologico (senza necessità di fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale nei 14 giorni precedenti lo screening) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 x 109/L Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L
   • Epatica Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O ≤ 3 x ULN per pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche Alanina aminotransferasi (ALT ) ≤ 2,5 x ULN OPPURE ≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche
   • Renale Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN O clearance della creatinina ≥ 45 mL/min (secondo l'equazione di Cockcroft-Gault)
   • Coagulazione Tempo di tromboplastina attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) ≤ 1,5 x ULN Se il paziente è in terapia anticoagulante, l'aPTT o l'INR deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
8. Pazienti di sesso femminile con possibilità di gravidanza: accettare di praticare l'astinenza sessuale o utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma dell'ICF fino ad almeno 6 mesi dopo la fine della somministrazione. Pazienti di sesso maschile: accettare di praticare l'astinenza o utilizzare una contraccezione efficace dal momento della firma dell'ICF fino ad almeno 6 mesi dopo la fine della somministrazione.

Pazienti che si sono ripresi dagli effetti tossici dell'ultimo trattamento (CTCAE ≤ grado 1, salvo circostanze speciali come "alopecia") prima della prima somministrazione.

Criteri di esclusione:

I pazienti con una delle seguenti condizioni non possono essere arruolati nello studio:

1. Precedente trattamento con agenti mirati all'IL-1β.
2. Pazienti con precedenti gravi reazioni allergiche a qualsiasi farmaco sperimentale o ai suoi componenti in questo studio.
3. Precedenti o attuali altri tipi di tumori maligni diagnosticati entro 3 anni, ad eccezione di quanto segue: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose che è stato curato, qualsiasi tipo di carcinoma in situ che è stato curato.
4. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Sono ammissibili i pazienti con metastasi asintomatiche del SNC o pazienti radiologicamente e neurologicamente stabili ≥ 2 settimane dopo la terapia diretta al SNC.

5. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro 4 settimane o entro 5 emivite prima della prima somministrazione (qualunque sia più breve):

   • Terapia antitumorale (incluse chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, embolizzazione dell'arteria tumorale e radioterapia, esclusa la radioterapia palliativa);
   • Qualsiasi agente biologico mirato al sistema immunitario (ad esempio, bloccanti del TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab, ecc.);
   • Eventuali vaccini vivi o vaccini vivi attenuati;
   • Qualsiasi altro farmaco sperimentale o altro studio clinico interventistico (tranne quanto segue: pazienti che partecipano a uno studio clinico osservazionale non interventistico o sono nel periodo di follow-up di uno studio clinico interventistico).
6. Chirurgia maggiore o grave trauma nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione. Le ferite e le ferite devono essere completamente guarite. Nota: la chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non sono considerate interventi di chirurgia maggiore. I pazienti che hanno ricevuto VATS o mediastinoscopia più di 2 settimane prima della prima somministrazione possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.

7. Pazienti che presentano una condizione clinica o un sintomo cardiovascolare, tra cui:

   • Angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi;
   • Bypass coronarico (CABG) negli ultimi 6 mesi;
   • Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA 2);
   • Aritmia maligna clinicamente significativa (ad esempio, tachicardia ventricolare persistente, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).
8. Diabete o ipertensione non controllati definiti dallo sperimentatore.
9. Storia di malattia polmonare interstiziale.
10. Malattia epatica attiva o ricorrente, inclusa l'epatite B, l'epatite C e la cirrosi epatica.
11. Pazienti con tubercolosi polmonare attiva rilevata dall'anamnesi o dall'esame TC o con una storia di infezione da tubercolosi polmonare attiva prima dell'arruolamento (i pazienti che hanno ricevuto un trattamento anti-tubercolosi e ulteriori esami confermano che non vi sono prove di infezione attiva sono ammissibili).
12. Pazienti con infezione attiva che richiedono un trattamento sistematico entro 2 settimane prima della prima somministrazione (sono ammissibili i pazienti con infezione della pelle che richiedono solo un trattamento topico).

13. Pazienti con stato immunocompromesso sospetto o comprovato, tra cui:

    • Pazienti con evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
    • Pazienti che richiedono un trattamento sistemico o locale con qualsiasi agente immunomodulante a dosi con effetti sistemici, ad esempio steroidi per via orale o endovenosa ad alte dosi (> 10 mg/die di prednisone o suoi equivalenti) o metotrexato ad alte dosi (> 15 mg a settimana). È consentito l'uso topico, inalatorio e locale di steroidi in dosi che non si ritiene possano causare effetti sistemici.
    • Pazienti con malattia autoimmune attiva o ricorrente, esclusi: ipotiroidismo con terapia sostitutiva, malattia della pelle senza necessità di trattamento sistemico;
    • Pazienti con storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi (eccetto trapianto di cornea);
    • Pazienti con qualsiasi altra condizione medica che, a parere dello sperimentatore, pone i pazienti a un rischio inaccettabile per la partecipazione alla terapia immunomodulante.

Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o con un risultato positivo del test di gravidanza al basale.