Genakumab alene og i kombination med Tislelizumab hos patienter med avancerede maligne solide tumorer

Inklusionskriterier:

Patienter kan kun tilmeldes undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier:

1. Patienter med fremskredne maligne tumorer ved histopatologisk diagnose, som ikke har nogen acceptabel standardbehandling i øjeblikket. Tumortyper er specificeret som følger:

   Del I (Dosiseskalering): ondartede solide tumorer.

   Del II (Dosisudvidelse):

   Kohorte A: ondartede solide tumorer (eksklusive kolorektal cancer og bugspytkirtelkræft).

   Kohorte B: kolorektal cancer. Kohorte C: kræft i bugspytkirtlen.

2. Patienter, der har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
3. Alder 18-75 år.
4. Forventet levetid ≥ 12 uger.
5. Solid tumor med ≥ 1 målbar læsion, der kan bruges til at måle respons i henhold til RECIST v1.1. Indekslæsioner må ikke vælges fra tidligere bestrålet felt, medmindre der er påvist sygdomsprogression i den læsion.
6. Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.

7. Tilstrækkelig organfunktion defineret som følger:

   • Hæmatologisk (uden behov for hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 14 dage før screening) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Trombocyttal (PLT) ≥ 75 x 109/L Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L
   • Hepatisk serum total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≤ 3 x ULN for patienter med levermetastaser eller Gilbert syndrom Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser (AL-aminotransferase). ) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser
   • Nyreserumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 45 ml/min (ifølge Cockcroft-Gault-ligningen)
   • Koagulation Aktiveret tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN International normaliseringsratio (INR) ≤ 1,5 x ULN Hvis patienten får antikoagulantbehandling, skal aPTT eller INR være inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
8. Kvindelige patienter med mulighed for graviditet: Accepter at praktisere seksuel afholdenhed eller brug effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelse af ICF indtil mindst 6 måneder efter endt dosering. Mandlige patienter: Accepter at praktisere afholdenhed eller brug effektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelse af ICF og indtil mindst 6 måneder efter endt dosering.

Patienter, der er kommet sig over de toksiske virkninger af den sidste behandling (CTCAE ≤ grad 1, bortset fra særlige omstændigheder såsom "alopeci") før den første dosering.

Ekskluderingskriterier:

Patienter med nogen af ​​følgende tilstande kan ikke blive optaget i undersøgelsen:

1. Forudgående behandling med IL-1β-målrettede midler.
2. Patienter med tidligere alvorlige allergiske reaktioner over for lægemidler eller dets komponenter i dette forsøg.
3. Tidligere eller nuværende andre typer malignitet diagnosticeret inden for 3 år, undtagen som følger: basalcelle- eller pladecellehudkræft, der er blevet helbredt, enhver form for carcinom in situ, der er blevet helbredt.
4. Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet. Patienter med asymptomatiske CNS-metastaser eller patienter, der er radiologisk og neurologisk stabile ≥ 2 uger efter CNS-styret behandling, er kvalificerede.

5. Patienter, der har modtaget en af ​​følgende behandlinger inden for 4 uger eller inden for 5 halveringstider før den første dosis (afhængig af hvilken der er kortest):

   • Antitumorterapi (herunder kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, tumorarterieembolisering og strålebehandling, undtagen palliativ strålebehandling);
   • Alle biologiske midler rettet mod immunsystemet (f.eks. TNF-blokkere, anakinra, rituximab, abatacept eller tocilizumab osv.);
   • Eventuelle levende vacciner eller levende svækkede vacciner;
   • Alle andre forsøgslægemidler eller andre interventionelle kliniske undersøgelser (bortset fra følgende: patienter, der deltager i en observationel, ikke-interventionel klinisk undersøgelse eller er i opfølgningsperioden for en interventionel klinisk undersøgelse).
6. Større operation eller alvorlige traumer inden for 4 uger før den første dosis. Sår og skader skal være fuldt genoprettet. Bemærk: Videoassisteret thorakoskopisk kirurgi (VATS) og mediastinoskopi betragtes ikke som større operationer. Patienter, der har modtaget VATS eller mediastinoskopi mere end 2 uger før den første dosering, kan tilmeldes efter investigators skøn.

7. Patienter, der har en kardiovaskulær klinisk tilstand eller symptom, herunder:

   • Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder;
   • Koronararterie bypass grafting (CABG) inden for de seneste 6 måneder;
   • Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse 2);
   • Klinisk signifikant malign arytmi (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, klinisk signifikant anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering uden pacemaker).
8. Ukontrolleret diabetes eller hypertension defineret af investigator.
9. Anamnese med interstitiel lungesygdom.
10. Aktiv eller tilbagevendende leversygdom, herunder hepatitis B, hepatitis C og levercirrhose.
11. Patienter med aktiv lungetuberkulose fundet ved sygehistorie eller CT-undersøgelse, eller med en anamnese med aktiv lungetuberkuloseinfektion før indskrivning (Patienter, der har modtaget anti-tuberkulosebehandling og yderligere undersøgelser bekræfter, at der ikke er tegn på aktiv infektion, er berettigede).
12. Patienter med aktiv infektion, der kræver systematisk behandling inden for 2 uger før den første dosering (patienter med hudinfektion, der kun kræver lokal behandling, er berettigede).

13. Patienter med mistanke om eller dokumenteret immunkompromitteret tilstand, herunder:

    • Patienter med tegn på human immundefektvirus (HIV) infektion;
    • Patienter, der har behov for systemisk eller lokal behandling med et hvilket som helst immunmodulerende middel i doser med systemisk virkning, f.eks. højdosis orale eller intravenøse steroider (> 10 mg/d prednison eller dets ækvivalenter) eller højdosis methotrexat (> 15 mg ugentligt). Topisk, inhaleret, lokal steroidanvendelse i doser, der ikke anses for at forårsage systemiske virkninger, er tilladt.
    • Patienter med aktiv eller tilbagevendende autoimmun sygdom, eksklusive: hypothyroidisme med substitutionsterapi, hudsygdom uden behov for systemisk behandling;
    • Patienter med en historie med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation);
    • Patienter med en hvilken som helst anden medicinsk tilstand, som efter investigators mening sætter patienterne i en uacceptabel risiko for deltagelse i immunmodulerende terapi.

Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller som har et positivt graviditetstestresultat ved baseline.