Genakumab w monoterapii iw skojarzeniu z tislelizumabem u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi w diagnostyce histopatologicznej, którzy nie mają obecnie żadnego akceptowalnego standardowego leczenia. Rodzaje nowotworów są określone w następujący sposób:

   Część I (Eskalacja dawki): złośliwe guzy lite.

   Część II (Rozszerzenie dawki):

   Kohorta A: złośliwe guzy lite (z wyłączeniem raka jelita grubego i raka trzustki).

   Kohorta B: rak jelita grubego. Kohorta C: rak trzustki.

2. Pacjenci, którzy wyrazili świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań/procedur związanych z badaniem.
3. Wiek 18-75 lat.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
5. Guz lity z ≥ 1 mierzalną zmianą, którą można wykorzystać do pomiaru odpowiedzi zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany wskaźnikowe nie mogą być wybierane z wcześniej napromienianego pola, chyba że wykazano progresję choroby w tej zmianie.
6. Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym 0-1.

7. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana w następujący sposób:

   • Hematologiczne (bez konieczności podawania hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji w ciągu 14 dni przed skriningiem) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 x 109/l Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/l
   • Bilirubina całkowita w wątrobie w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB ≤ 3 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub zespołem Gilberta Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby Aminotransferaza alaninowa (ALT) ) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Nerki Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min (zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta)
   • Krzepnięcie Aktywowany czas tromboplastyny ​​(aPTT) ≤ 1,5 x GGN Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) ≤ 1,5 x GGN Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, wartość APTT lub INR musi mieścić się w zakresie terapeutycznym dla zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
8. Pacjentki z możliwością zajścia w ciążę: Zgoda na zachowanie abstynencji seksualnej lub stosowanie skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania ICF do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu dawkowania. Pacjenci płci męskiej: Zgoda na praktykę abstynencji lub stosowanie skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania ICF do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu dawkowania.

Pacjenci, którzy ustąpili po toksycznych skutkach ostatniego leczenia (CTCAE ≤ stopień 1, z wyjątkiem szczególnych okoliczności, takich jak „łysienie”) przed pierwszą dawką.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń nie mogą zostać włączeni do badania:

1. Wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na IL-1β.
2. Pacjenci z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami alergicznymi na jakikolwiek badany lek lub jego składniki w tym badaniu.
3. Przebyte lub obecne inne rodzaje nowotworów złośliwych zdiagnozowane w ciągu 3 lat, z wyjątkiem następujących: wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, wyleczony dowolny rodzaj raka in situ.
4. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN lub pacjenci stabilni radiologicznie i neurologicznie ≥ 2 tygodnie po terapii ukierunkowanej na OUN.

5. Pacjenci, którzy otrzymali którąkolwiek z poniższych terapii w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy):

   • Terapia przeciwnowotworowa (w tym chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia, embolizacja tętnicy guza i radioterapia z wyłączeniem radioterapii paliatywnej);
   • Wszelkie czynniki biologiczne działające na układ odpornościowy (np. blokery TNF, anakinra, rytuksymab, abatacept lub tocilizumab itp.);
   • Wszelkie żywe szczepionki lub żywe atenuowane szczepionki;
   • Wszelkie inne badane leki lub inne interwencyjne badanie kliniczne (z wyjątkiem: pacjentów, którzy uczestniczą w obserwacyjnym, nieinterwencyjnym badaniu klinicznym lub są w okresie obserwacji interwencyjnego badania klinicznego).
6. Poważna operacja lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Rany i urazy muszą być w pełni wyleczone. Uwaga: Chirurgia torakoskopowa wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie są uważane za poważne operacje. Pacjenci, którzy otrzymali VATS lub mediastinoskopię ponad 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki, mogą zostać włączeni według uznania badacza.

7. Pacjenci z klinicznym stanem lub objawem sercowo-naczyniowym, w tym:

   • niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
   • Pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
   • zastoinowa niewydolność serca (klasa 2 wg NYHA);
   • Klinicznie istotna złośliwa arytmia (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy, klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora).
8. Niekontrolowana cukrzyca lub nadciśnienie określone przez badacza.
9. Historia śródmiąższowej choroby płuc.
10. Aktywna lub nawracająca choroba wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i marskość wątroby.
11. Pacjenci z aktywną gruźlicą płuc stwierdzoną na podstawie wywiadu lub badania CT lub z aktywną gruźlicą płuc w wywiadzie przed włączeniem (Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwgruźlicze i dalsze badania potwierdzają, że nie ma dowodów na aktywne zakażenie, kwalifikują się).
12. Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym systematycznego leczenia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (Kwalifikują się pacjenci z zakażeniem skóry wymagającym jedynie leczenia miejscowego).

13. Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzonym stanem obniżonej odporności, w tym:

    • Pacjenci z objawami zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV);
    • Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego lub miejscowego leczenia jakimkolwiek środkiem immunomodulującym w dawkach o działaniu ogólnoustrojowym, np. duże dawki doustnych lub dożylnych steroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiedniki) lub duże dawki metotreksatu (> 15 mg tygodniowo). Dozwolone jest miejscowe, wziewne, miejscowe stosowanie sterydów w dawkach, które nie powodują skutków ogólnoustrojowych.
    • Pacjenci z czynną lub nawracającą chorobą autoimmunologiczną, z wyłączeniem: niedoczynności tarczycy z terapią zastępczą, chorób skóry bez konieczności leczenia ogólnoustrojowego;
    • Pacjenci po przeszczepieniu allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczepie narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki);
    • Pacjenci z innymi schorzeniami, które w opinii badacza narażają pacjentów na niedopuszczalne ryzyko udziału w terapii immunomodulującej.

Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego na początku badania.