Genakumab allein und in Kombination mit Tislelizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren gemäß histopathologischer Diagnose, für die derzeit keine akzeptablen Standardbehandlungen verfügbar sind. Tumorarten werden wie folgt spezifiziert:

   Teil I (Dosissteigerung): bösartige solide Tumoren.

   Teil II (Dosiserweiterung):

   Kohorte A: bösartige solide Tumoren (ausgenommen Darmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs).

   Kohorte B: Darmkrebs. Kohorte C: Bauchspeicheldrüsenkrebs.

2. Patienten, die vor Beginn studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren ihre Einverständniserklärung abgegeben haben.
3. Alter 18–75 Jahre.
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
5. Solider Tumor mit ≥ 1 messbaren Läsion, der zur Messung des Ansprechens gemäß RECIST v1.1 verwendet werden kann. Indexläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, bei dieser Läsion wurde ein Fortschreiten der Krankheit nachgewiesen.
6. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

7. Angemessene Organfunktion ist wie folgt definiert:

   • Hämatologisch (ohne Bedarf an hämatopoetischem Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 x 109/L Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L
   • Gesamtbilirubin im Leberserum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≤ 3 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Gilbert-Syndrom Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen Alaninaminotransferase (ALT ) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   • Nierenserumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung)
   • Koagulation Aktivierte Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN International Normalization Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN Wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält, muss die aPTT oder INR im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
8. Patientinnen mit der Möglichkeit einer Schwangerschaft: Stimmen Sie zu, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 6 Monate nach Ende der Dosierung sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männliche Patienten: Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 6 Monate nach Ende der Dosierung Abstinenz zu praktizieren oder eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Patienten, die sich vor der ersten Dosierung von den toxischen Wirkungen der letzten Behandlung erholt haben (CTCAE ≤ Grad 1, außer bei besonderen Umständen wie „Alopezie“).

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Vorherige Behandlung mit IL-1β-Targeting-Wirkstoffen.
2. Patienten mit früheren schweren allergischen Reaktionen auf Prüfpräparate oder deren Bestandteile in dieser Studie.
3. Frühere oder aktuelle andere Arten von bösartigen Erkrankungen, die innerhalb von 3 Jahren diagnostiziert wurden, mit Ausnahme der folgenden: geheilter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, jede Art von Karzinom in situ, das geheilt wurde.
4. Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen oder Patienten, die ≥ 2 Wochen nach der auf das ZNS gerichteten Therapie radiologisch und neurologisch stabil sind.

5. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosierung (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   • Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, Tumorarterienembolisierung und Strahlentherapie, ausgenommen palliative Strahlentherapie);
   • Alle biologischen Wirkstoffe, die auf das Immunsystem abzielen (z. B. TNF-Blocker, Anakinra, Rituximab, Abatacept oder Tocilizumab usw.);
   • Alle Lebendimpfstoffe oder abgeschwächten Lebendimpfstoffe;
   • Alle anderen Prüfpräparate oder eine andere interventionelle klinische Studie (mit Ausnahme der folgenden: Patienten, die an einer beobachtenden, nicht-interventionellen klinischen Studie teilnehmen oder sich in der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen klinischen Studie befinden).
6. Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung. Wunden und Verletzungen müssen vollständig geheilt werden. Hinweis: Videoassistierte thorakoskopische Chirurgie (VATS) und Mediastinoskopie gelten nicht als größere Operation. Patienten, die mehr als 2 Wochen vor der ersten Dosierung eine VATS oder eine Mediastinoskopie erhalten haben, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.

7. Patienten mit einer kardiovaskulären klinischen Erkrankung oder einem kardiovaskulären Symptom, einschließlich:

   • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten;
   • Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) in den letzten 6 Monaten;
   • Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse 2);
   • Klinisch signifikante maligne Arrhythmie (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, klinisch signifikanter atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
8. Vom Prüfer definierter unkontrollierter Diabetes oder Bluthochdruck.
9. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
10. Aktive oder wiederkehrende Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Leberzirrhose.
11. Patienten mit aktiver Lungentuberkulose, die durch Anamnese oder CT-Untersuchung festgestellt wurde, oder mit einer Vorgeschichte einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion vor der Einschreibung (Patienten, die eine Anti-Tuberkulose-Behandlung erhalten haben und weitere Untersuchungen bestätigen, dass keine Hinweise auf eine aktive Infektion vorliegen, sind teilnahmeberechtigt.)
12. Patienten mit aktiver Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung eine systematische Behandlung benötigen (Patienten mit Hautinfektionen, die nur eine topische Behandlung benötigen, sind berechtigt.)

13. Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener Immunschwäche, einschließlich:

    • Patienten mit Anzeichen einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV);
    • Patienten, die eine systemische oder lokale Behandlung mit einem immunmodulierenden Mittel in Dosen mit systemischer Wirkung benötigen, z. B. hochdosierte orale oder intravenöse Steroide (> 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalente) oder hochdosiertes Methotrexat (> 15 mg wöchentlich). Die topische, inhalative und lokale Anwendung von Steroiden in Dosen, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie keine systemischen Wirkungen hervorrufen, ist zulässig.
    • Patienten mit aktiver oder wiederkehrender Autoimmunerkrankung, ausgenommen: Hypothyreose mit Ersatztherapie, Hauterkrankung ohne Notwendigkeit einer systemischen Behandlung;
    • Patienten mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation in der Vorgeschichte (außer Hornhauttransplantation);
    • Patienten mit einer anderen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patienten einem inakzeptablen Risiko für die Teilnahme an einer immunmodulatorischen Therapie aussetzt.

Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder bei Studienbeginn ein positives Schwangerschaftstestergebnis haben.