Genakumab solo y en combinación con tislelizumab en pacientes con tumores sólidos malignos avanzados

Criterios de inclusión:

Los pacientes pueden inscribirse en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores malignos avanzados por diagnóstico histopatológico que actualmente no cuentan con tratamientos estándar aceptables. Los tipos de tumores se especifican de la siguiente manera:

   Parte I (Escalamiento de dosis): tumores sólidos malignos.

   Parte II (expansión de dosis):

   Cohorte A: tumores sólidos malignos (excluyendo cáncer colorrectal y cáncer de páncreas).

   Cohorte B: cáncer colorrectal. Cohorte C: cáncer de páncreas.

2. Pacientes que hayan dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
3. Edad 18-75 años.
4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
5. Tumor sólido con ≥ 1 lesión medible que puede usarse para medir la respuesta según RECIST v1.1. Las lesiones índice no deben elegirse del campo previamente irradiado a menos que se haya demostrado progresión de la enfermedad en esa lesión.
6. Pacientes con estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.

7. Función adecuada del órgano definida como sigue:

   • Hematológico (sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético o soporte transfusional dentro de los 14 días previos a la selección) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 109/L Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L
   • Bilirrubina sérica total hepática ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O ≤ 3 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas Alanina aminotransferasa (ALT ) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas
   • Renal Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (según la ecuación de Cockcroft-Gault)
   • Coagulación Tiempo de tromboplastina activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN Índice de normalización internacional (INR) ≤ 1,5 x ULN Si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante, el aPTT o INR debe estar en el rango terapéutico de uso previsto de anticoagulantes.
8. Pacientes mujeres con posibilidad de embarazo: Aceptar practicar la abstinencia sexual o utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la firma del ICF hasta al menos 6 meses después de finalizar la dosificación. Pacientes masculinos: Aceptar practicar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de firmar el ICF hasta al menos 6 meses después del final de la dosificación.

Pacientes que se hayan recuperado de los efectos tóxicos del último tratamiento (CTCAE ≤ grado 1, salvo circunstancias especiales como "alopecia") antes de la primera dosis.

Criterio de exclusión:

Los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones no pueden inscribirse en el estudio:

1. Tratamiento previo con agentes dirigidos a IL-1β.
2. Pacientes con reacciones alérgicas graves previas a cualquier fármaco en investigación o sus componentes en este ensayo.
3. Otros tipos de malignidad previos o actuales diagnosticados dentro de los 3 años, excepto los siguientes: cáncer de piel de células basales o de células escamosas que se haya curado, cualquier tipo de carcinoma in situ que se haya curado.
4. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central. Son elegibles los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas o los pacientes que están radiológica y neurológicamente estables ≥ 2 semanas después de la terapia dirigida al SNC.

5. Pacientes que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos en las 4 semanas o en las 5 semividas anteriores a la primera dosis (la que sea más breve):

   • Terapia antitumoral (que incluye quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, embolización de la arteria tumoral y radioterapia, excluyendo la radioterapia paliativa);
   • Cualquier agente biológico que se dirija al sistema inmunitario (p. ej., bloqueadores de TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab, etc.);
   • Cualquier vacuna viva o vacuna viva atenuada;
   • Cualquier otro fármaco en investigación u otro estudio clínico intervencionista (excepto los siguientes: pacientes que participan en un estudio clínico observacional, no intervencionista, o que se encuentran en el período de seguimiento de un estudio clínico intervencionista).
6. Cirugía mayor o trauma severo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Las heridas y lesiones deben recuperarse por completo. Nota: La cirugía toracoscópica asistida por video (VATS) y la mediastinoscopia no se consideran cirugía mayor. Los pacientes que hayan recibido VATS o mediastinoscopia más de 2 semanas antes de la primera dosis pueden inscribirse a discreción del investigador.

7. Pacientes que tienen una condición o síntoma clínico cardiovascular que incluye:

   • Angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses;
   • Injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) en los últimos 6 meses;
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase 2 de la NYHA);
   • Arritmia maligna clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular persistente, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).
8. Diabetes no controlada o hipertensión definida por el investigador.
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
10. Enfermedad hepática activa o recurrente, incluyendo hepatitis B, hepatitis C y cirrosis hepática.
11. Pacientes con tuberculosis pulmonar activa encontrada por historial médico o examen de TC, o con antecedentes de infección de tuberculosis pulmonar activa antes de la inscripción (los pacientes que han recibido tratamiento antituberculoso y exámenes posteriores confirman que no hay evidencia de infección activa son elegibles).
12. Pacientes con infección activa que requieran tratamiento sistemático dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis (son elegibles los pacientes con infección de la piel que solo requieran tratamiento tópico).

13. Pacientes con estado inmunocomprometido sospechado o comprobado, incluyendo:

    • Pacientes con evidencia de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH);
    • Pacientes que requieren tratamiento sistémico o local con cualquier agente inmunomodulador en dosis con efectos sistémicos, por ejemplo, dosis altas de esteroides orales o intravenosos (> 10 mg/día de prednisona o sus equivalentes) o dosis altas de metotrexato (> 15 mg semanales). Se permite el uso tópico, inhalado y local de esteroides en dosis que no se considera que causen efectos sistémicos.
    • Pacientes con enfermedad autoinmune activa o recurrente, excluyendo: hipotiroidismo con terapia de reemplazo, enfermedad de la piel sin necesidad de tratamiento sistémico;
    • Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos (excepto trasplante de córnea);
    • Pacientes con cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador, los coloque en un riesgo inaceptable para participar en la terapia inmunomoduladora.

Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en período de lactancia, o que tienen un resultado positivo en la prueba de embarazo al inicio del estudio.