Genakumabe Isolado e em Combinação com Tislelizumabe em Pacientes com Tumores Sólidos Malignos Avançados

Critério de inclusão:

Os pacientes podem ser incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Pacientes com tumores malignos avançados por diagnóstico histopatológico que não possuem nenhum tratamento padrão aceitável atualmente. Os tipos de tumor são especificados da seguinte forma:

   Parte I (aumento da dose): tumores sólidos malignos.

   Parte II (Expansão da dose):

   Coorte A: tumores sólidos malignos (excluindo câncer colorretal e câncer pancreático).

   Coorte B: câncer colorretal. Coorte C: câncer de pâncreas.

2. Pacientes que forneceram consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
3. Idade 18-75 anos.
4. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
5. Tumor sólido com ≥ 1 lesão mensurável que pode ser usada para medir a resposta de acordo com RECIST v1.1. As lesões índice não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha sido demonstrada a progressão da doença nessa lesão.
6. Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

7. Função adequada do órgão definida como segue:

   • Hematológico (sem necessidade de fator de crescimento hematopoiético ou suporte transfusional nos 14 dias anteriores à triagem) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 109/L Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L
   • Bilirrubina total sérica hepática ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU ≤ 3 x LSN para pacientes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas Alanina aminotransferase (ALT) ) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas
   • Creatinina sérica renal ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 45 mL/min (de acordo com a equação de Cockcroft-Gault)
   • Coagulação Tempo de tromboplastina ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN Razão de normalização internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN Se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante, o aPTT ou INR deve estar na faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
8. Pacientes do sexo feminino com possibilidade de gravidez: Concordar em praticar abstinência sexual ou usar métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do TCLE até pelo menos 6 meses após o término da dosagem. Pacientes do sexo masculino: Concordar em praticar abstinência ou usar métodos contraceptivos eficazes desde o momento da assinatura do TCLE até pelo menos 6 meses após o término da dosagem.

Pacientes que se recuperaram dos efeitos tóxicos do último tratamento (CTCAE ≤ grau 1, exceto em circunstâncias especiais como "alopecia") antes da primeira dose.

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer uma das seguintes condições não podem ser incluídos no estudo:

1. Tratamento prévio com agentes direcionados a IL-1β.
2. Pacientes com reações alérgicas graves anteriores a qualquer medicamento experimental ou seus componentes neste estudo.
3. Outros tipos de malignidade anteriores ou atuais diagnosticados dentro de 3 anos, exceto os seguintes: câncer de pele basocelular ou escamoso que foi curado, qualquer tipo de carcinoma in situ que foi curado.
4. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central. Pacientes com metástases assintomáticas do SNC ou pacientes radiologicamente e neurologicamente estáveis ​​≥ 2 semanas após a terapia dirigida ao SNC são elegíveis.

5. Pacientes que receberam qualquer um dos seguintes tratamentos dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas antes da primeira dose (o que for mais curto):

   • Terapia antitumoral (incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, embolização da artéria tumoral e radioterapia, excluindo radioterapia paliativa);
   • Quaisquer agentes biológicos direcionados ao sistema imunológico (por exemplo, bloqueadores de TNF, anakinra, rituximabe, abatacept ou tocilizumabe, etc);
   • Quaisquer vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas;
   • Qualquer outro medicamento experimental ou outro estudo clínico intervencionista (exceto para os seguintes: pacientes que participam de um estudo clínico observacional não intervencional ou estão no período de acompanhamento de um estudo clínico intervencionista).
6. Grande cirurgia ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Feridas e lesões devem ser totalmente recuperadas. Observação: A cirurgia toracoscópica assistida por vídeo (VATS) e a mediastinoscopia não são consideradas cirurgias de grande porte. Os pacientes que receberam VATS ou mediastinoscopia mais de 2 semanas antes da primeira dosagem podem ser inscritos a critério do investigador.

7. Pacientes que apresentam uma condição ou sintoma clínico cardiovascular, incluindo:

   • Angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses;
   • Cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) nos últimos 6 meses;
   • Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe 2);
   • Arritmia maligna clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular persistente, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo).
8. Diabetes ou hipertensão não controlados definidos pelo investigador.
9. História de doença pulmonar intersticial.
10. Doença hepática ativa ou recorrente, incluindo hepatite B, hepatite C e cirrose hepática.
11. Pacientes com tuberculose pulmonar ativa constatada por histórico médico ou exame de TC, ou com história de infecção por tuberculose pulmonar ativa antes da inscrição (pacientes que receberam tratamento antituberculose e exames adicionais confirmam que não há evidência de infecção ativa são elegíveis).
12. Pacientes com infecção ativa que requerem tratamento sistemático dentro de 2 semanas antes da primeira dose (Pacientes com infecção de pele que requerem apenas tratamento tópico são elegíveis).

13. Pacientes com estado imunocomprometido suspeito ou comprovado, incluindo:

    • Pacientes com evidência de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV);
    • Pacientes que necessitam de tratamento sistêmico ou local com qualquer agente imunomodulador em doses com efeitos sistêmicos, por exemplo, esteroides orais ou intravenosos em altas doses (> 10 mg/dia de prednisona ou seus equivalentes) ou metotrexato em altas doses (> 15 mg semanalmente). É permitido o uso de esteroides tópicos, inalatórios e locais em doses que não sejam consideradas causadoras de efeitos sistêmicos.
    • Pacientes com doença autoimune ativa ou recorrente, excluindo: hipotireoidismo com terapia de reposição, dermatose sem necessidade de tratamento sistêmico;
    • Pacientes com história de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos (exceto transplante de córnea);
    • Pacientes com qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, coloque os pacientes em risco inaceitável para participação em terapia imunomoduladora.

Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes, ou com resultado positivo no teste de gravidez no início do estudo.