Durvalumab a tremelimumab v kombinaci s propranololem a chemoterapií pro léčbu pokročilých hepatopankreatických nádorů (BLOKOVANÉ)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být starší 18 let.
2. Tělesná hmotnost > 30 kg
3. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
4. Pacienti musí mít diagnózu histologicky zdokumentovaného pokročilého adenokarcinomu slinivky břišní, hepatocelulárního karcinomu nebo BTC, které nejsou vhodné pro lokální terapii nebo chirurgický zákrok s kurativním záměrem. Pro histologie musí být přítomen pouze jeden typ histologie, tj. nesmí být smíšený cholangiokarcinom/HCC. Pro kohortu HCC, pokud není možná tkáňová biopsie, pokud histologická diagnóza není možná, může být diagnóza stanovena klinicky Americkou asociací pro studium kritérií jaterních onemocnění (AASLD) u pacientů s cirhózou.
5. Radiační terapie (paliativní nebo kurativní) musí být dokončena alespoň 4 týdny před první léčbou ve studii a u pacientů se musí vrátit toxicita na stupeň 1 nebo nižší.
6. Pacienti musí být schopni poskytnout souhlas se zařazením a léčbou.
7. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG 0-2(15) budou způsobilí k zařazení (viz Příloha 1).
8. Musí být přítomno měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST V1.1(16) (viz Příloha 3).
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít v době screeningu negativní těhotenský test v séru (nebo moči). WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomii) a není postmenopauzální. Menopauza je definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 50 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
10. Pacientky (muži a ženy) ve fertilním / reprodukčním potenciálu by měly používat vysoce účinné antikoncepční metody, jak je definováno zkoušejícím, během období studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně.
11. Kojící pacientky by měly přerušit kojení před první dávkou hodnocené léčby a do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
12. Pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
13. Absence jakéhokoli stavu, který by bránil dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
14. Musí být splněny následující adekvátní laboratorní hodnoty orgánových funkcí:

Hematologické:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5 x 109/l

• Pro hepatocelulární kohortu je dostatečný počet krevních destiček >/ 1,0 x 109/l • Počet krevních destiček > 100 x 109/l
• Pro hepatocelulární kohortu je dostatečný počet krevních destiček >/ 65 x 109/l • Hemoglobin > 9 g/dl (možná transfuze)

Renální:

• Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)

Jaterní:

• Celkový sérový bilirubin <1,5x ULN

  o Pro kohortu HCC bilirubin ≤ 2 x ULN

• AST a ALT <2,5x ULN (nebo ≤ 5x ULN u pacientů s prokázaným metastatickým onemocněním jater)

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dříve dostávali paliativní systémovou léčbu pokročilého nádorového onemocnění.
2. Pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu steroidy.
3. Anamnéza aktivní intersticiální plicní choroby.
4. U pacientů s HCC musí mít Child Pugh status A.
5. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
7. Průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut) <<pro monoterapii durvalumabem a kombinační studie durvalumab + tremelimumab lze toto kritérium odstranit. Pro durvalumab ± tremelimumab v kombinaci s látkou s proarytmickým potenciálem nebo tam, kde není znám účinek kombinace na QT, má-li být toto kritérium zachováno.

8. Anamnéza jiné malignity nebo souběžné malignity;

   • Výjimkou jsou pacienti, kteří jsou bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu, např. karcinomu děložního čípku in situ. Rovněž jsou povoleni pacienti s resekovaným maligním onemocněním, které nevyžadovalo systémovou terapii po operaci.

9. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění.

   • Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, kteří byli léčeni, neužívají steroidy a antikonvulziva a mají zobrazení dokumentující stabilitu mozkových metastáz po dobu 6 týdnů po léčbě, budou způsobilí k zařazení.

10. Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
11. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
13. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C , Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na HIV.
14. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3).
15. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
16. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE v. 5,0 > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie ≤ 2. stupně nebo jiné toxicity ≤ 2. stupně nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné.
17. Zařazení do jakéhokoli jiného klinického protokolu nebo výzkumné studie s intervenční látkou nebo hodnocení, která mohou narušovat postupy studie.
18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
19. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
20. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
21. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
22. Astma vyžadující inhalátory kortikosteroidů a přijatí během posledního roku pro exacerbaci astmatu