Durwalumab i Tremelimumab w skojarzeniu z propranololem i chemioterapią w leczeniu zaawansowanych guzów wątroby i trzustki (BLOKOWANE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
2. Masa ciała >30kg
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
4. Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie zaawansowany gruczolakorak trzustki, raka wątrobowokomórkowego lub BTC, których nie można leczyć miejscowo ani chirurgicznie. W przypadku histologii musi być obecny tylko jeden typ histologii, tj. niemieszany rak dróg żółciowych/HCC. W przypadku kohorty HCC, jeśli biopsja tkanki nie jest możliwa, diagnoza histologiczna może zostać postawiona klinicznie przez Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD) kryteria u pacjentów z marskością wątroby.
5. Radioterapię (paliatywną lub leczniczą) należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem, a pacjenci muszą mieć cofniętą toksyczność do stopnia 1. lub niższego.
6. Pacjenci muszą być zdolni do wyrażenia zgody na rejestrację i leczenie.
7. Pacjenci ze stanem sprawności ECOG 0-2(15) będą kwalifikować się do włączenia (patrz Załącznik 1).
8. Mierzalna choroba musi być obecna zgodnie z kryteriami RECIST V1.1(16) (patrz Załącznik 3).
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (lub moczu) w czasie badania przesiewowego. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii, obustronnej resekcji jajników lub obustronnej salpingektomii) i nie jest po menopauzie. Menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 50 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych.
10. Pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym/potencjalni reprodukcyjni powinni stosować wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń, określone przez badacza, w okresie leczenia badanym lekiem i przez okres 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie).
11. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.
12. Pacjenci płci męskiej powinni wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas badania i przez okres co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Brak jakichkolwiek warunków utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
14. Następujące odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów muszą być spełnione:

Hematologiczne:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,5 x109/l

• Dla kohorty wątrobowokomórkowej Liczba płytek krwi >/1,0 x109/l jest odpowiednia • Liczba płytek krwi >100 x109/l
• Dla kohorty komórek wątrobowych Odpowiednia liczba płytek krwi >/65 x 109/l • Hemoglobina >9 g/dl (mogła być przetoczona)

Nerkowy:

• Szacowany klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub standardową lokalną metodą instytucjonalną)

Wątrobiany:

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <1,5x GGN

  o Dla kohorty HCC bilirubina ≤ 2 x GGN

• AspAT i AlAT <2,5x GGN (lub ≤5 x GGN u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby)

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej paliatywne leczenie ogólnoustrojowe z powodu zaawansowanego raka.
2. Historia zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami.
3. Historia czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
4. W przypadku pacjentów z HCC muszą oni mieć status Child-Pugh A.
5. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
6. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
7. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut) <<w przypadku badań durwalumabu w monoterapii i skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem to kryterium można usunąć. W przypadku durwalumabu ±tremelimumab w skojarzeniu z lekiem o potencjale proarytmicznym lub gdy wpływ połączenia na odstęp QT nie jest znany, czy to kryterium powinno zostać utrzymane.

8. Historia innego nowotworu złośliwego lub współistniejącego nowotworu złośliwego;

   • Do wyjątków należą pacjenci, którzy nie chorowali przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ, na przykład rak szyjki macicy in situ. Dopuszcza się również pacjentów z usuniętym nowotworem złośliwym, który nie wymagał leczenia systemowego po operacji.

9. Aktywne przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowych.

   • Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni, nie przyjmują sterydów i leków przeciwdrgawkowych i mają obrazowanie dokumentujące stabilność przerzutów do mózgu przez 6 tygodni po leczeniu, będą kwalifikować się do rejestracji.

10. Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); B. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; C. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
11. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
12. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
13. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C , Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV.
14. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg CTCAE v5.0).
15. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
16. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI CTCAE v. 5.0); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa ≤ stopnia 2 lub inne toksyczności ≤ stopnia 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne.
17. Włączenie do jakiegokolwiek innego protokołu klinicznego lub badania badawczego z użyciem środka interwencyjnego lub ocen, które mogą kolidować z procedurami badawczymi.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.
19. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
20. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
21. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
22. Astma wymagająca inhalacji kortykosteroidami i przyjęta w ciągu ostatniego roku z powodu zaostrzenia astmy