Udržovací léčba Zanzalintinibem a Durvalumabem u účastníků s pokročilým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria zařazení:

• Účastníci musí mít radiograficky, histologicky nebo cytologicky potvrzený hepatocelulární karcinom. Účastníci musí mít pokročilý karcinom (metastatický nebo neoperovatelný) vyžadující systémovou terapii.
• Účastníci musí být léčeni tremelimumabem v kombinaci s durvalumabem a mít stabilní onemocnění nebo odpověď na terapii. Účastníci musí mít před zahájením léčby v klinické studii přijato 2 až 5 dávek durvalumabu.
• Věk >18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích při použití durvalumabu v kombinaci se zanzalintinibem u účastníků ≤18 let věku, děti jsou z této studie vyloučeny.
• ECOG výkonnostní stav 0-2.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií do 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/µl (bez podpory granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru do 2 týdnů před odběrem screeningového laboratorního vzorku)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) bez transfuze do 2 týdnů před odběrem screeningového laboratorního vzorku.
  • Počet trombocytů ≥ 75 000/µl
  • Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl nebo <2x horní hranice normálu (ULN), podle toho, která hodnota je vyšší
  • AST (SGOT) ≤ 5 × instituční horní hranice normálu
  • ALT (SGPT) ≤ 5 × instituční horní hranice normálu
  • Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,7 a/nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,2 × ULN.
  • Albumin v séru alespoň 2,5 g/dl pro Child-Pugh A
  • Poměr bílkoviny ke kreatininu v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatininu
• Skóre Child-Pugh A 5-6
• Účastníci musí mít schopnost porozumět a musí být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas.
• Alespoň jeden indexový léze, který je měřitelný podle RECIST 1.1.
• Návrat k výchozímu stavu nebo ≤ 1. stupně závažnosti (CTCAE v5) u nežádoucích účinků, včetně imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (irAE), souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí účinky klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné terapii (např. fyziologická substituce kortikosteroidů). Nízký stupeň nebo kontrolované toxicity jako alopecie, únava ≤ 2. stupně, hypomagnezémie ≤ 2. stupně, neuropatie ≤ 2. stupně jsou povoleny)

• Sexuálně aktivní plodní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po následující dobu po poslední dávce zanzalintinibu nebo durvalumabu, podle toho, která byla podána později. Je vyžadována další antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom). Kromě toho muži musí souhlasit, že nebudou darovat sperma a ženy musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem reprodukce během těchto stejných období.

  • po dobu 186 dnů po poslední dávce zanzalintinibu nebo durvalumabu u žen s reprodukčním potenciálem (WOCBP) nebo po dobu 96 dnů po poslední dávce zanzalintinibu nebo durvalumabu u mužů
• Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem nesmí být v době screeningu těhotné. Ženské účastnice jsou považovány za osoby s reprodukčním potenciálem, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: trvalá sterilizace (hysterektomie, oboustranná salpingektomie nebo oboustranná ovarektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12 měsíců amenorey u ženy > 45 let věku při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho ženy < 55 let věku musí mít hladinu folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v séru > 40 mIU/ml k potvrzení menopauzy). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání lékařské dokumentace, lékařské vyšetření nebo pohovor o lékařské anamnéze provedený pracovníky studijního centra.

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost polykat tablety nebo užívat suspenzi perorálně nebo nazogastrickou (NG) nebo perkutánní endoskopickou gastrostomickou (PEG) sondou.
• Účastníci současně přijímající jakékoli další experimentální látky pro léčbu rakoviny.
• Účastníci s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním CNS budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože u nich často dochází k progresivní neurologické dysfunkci, která by zkreslila hodnocení neurologických a dalších nežádoucích účinků.
• Historie transplantace pevného orgánu nebo alogenních kmenových buněk.

• Účastníci s nekontrolovaným průběžným onemocněním včetně, ale ne pouze, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezily dodržování studijních požadavků. To zahrnuje nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy:

  • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třída 3 nebo 4, třída 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, nově vzniklá angina, závažné srdeční arytmie (např. komorový flutter, komorová fibrilace, Torsades de pointes).
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
  • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiná klinicky významná arteriální trombotická a/nebo ischemická příhoda do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
  • Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní příhody do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
  • Poznámka: Účastníci s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleni, pokud jsou v době screeningu asymptomatičtí a stabilní a jsou na stabilní dávce antikoagulancia po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu. Poznámka: Účastníci, kteří nevyžadovali předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilí, ale musí být projednáni a schváleni hlavním vyšetřovatelem.
  • Předchozí anamnéza myokarditidy.
  • Gastrointestinální (GI) poruchy spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:
  • Nádory napadající GI trakt z vnějších viscer
  • Aktivní peptická vředová choroba, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, nebo akutní pankreatitida
  • Akutní obstrukce střeva, žaludeční vývody nebo pankreatického nebo žlučovodu do 6 měsíců před první dávkou, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a účastník je asymptomatický
  • Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Před první dávkou studijní léčby musí být potvrzeno úplné zahojení intraabdominálního abscesu.
  • Známé žaludeční nebo jícnové varixy
  • Ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž v posledních 4 týdnech

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Profylaktické antimikrobiální léčby (antibiotika, antimykotika, antivirotika) jsou povoleny.

  • Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související s syndromem získané imunodeficience (AIDS) kromě účastníků splňujících všechna následující kritéria: (1) na stabilní antiretrovirové terapii; (2) počet T buněk CD4+ ≥ 200/µl; a (3) nedetekovatelná virová nálož. Poznámka: Testování na HIV bude provedeno při screeningu, pokud to vyžadují místní předpisy. Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívající inhibitory CYP (např. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (efavirenz) musí změnit na jiný režim nezahrnující tyto léky 7 dní před zahájením studijní léčby. Antiretrovirová terapie (ART) musela být přijata po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou. Poznámka: Počty T buněk CD4+ a virová nálož jsou monitorovány podle standardní péče místním poskytovatelem zdravotní péče. Následující onemocnění/stavy jsou také vyloučeny
  • Závažné nehojící se rány/vředy/zlomeniny kostí. Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny nádorem asociovanými kožními lézemi.
  • Malabsorpční syndrom.
  • Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza.
  • Nutnost hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy
• Předchozí léčba inhibitory tyrozinkinázy pro HCC
• Jiný maligní nádor, který vyžaduje aktivní terapii a podle názoru vyšetřovatele by interferoval s monitorováním radiologických hodnocení odpovědi na zkoumaný přípravek, do 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních nádorů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčených systémovou terapií. Náhodně diagnostikovaný karcinom prostaty je povolen, pokud je hodnocen jako stadium ≤ T2N0M0 a Gleason skóre ≤ 6.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 3 měsících nebo dokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy (prednison >10 mg denně perorálně) nebo imunosupresivní látky. Účastníci s nežádoucím účinkem souvisejícím s durvalumabem mohou být zařazeni do studie, pokud nevyžadují dávkování prednizonu (nebo ekvivalentu) > 20 mg denně.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože durvalumab a zanzalintinib mají potenciál teratogenních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být ukončeno, pokud je matka léčena v klinické studii. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na další látky používané v této studii.
• Radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilí.

• Současná antikoagulační léčba perorálními antikoagulanty (např. warfarin, přímé inhibitory trombinu) a inhibitory agregace trombocytů (např. klopidogrel). Poznámka: Účastníci musí ukončit perorální antikoagulancia do 3 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je delší. Povolená antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u účastníků bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.
• Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě sledovaného onemocnění do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Klinicky významná hematurie, hematemeze nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve, nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní hemoragie) do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Léze napadající hlavní krevní cévy včetně, ale ne pouze, dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty. Poznámka: Účastníci s intravaskulárním rozšířením nádoru (např. nádorový trombus v renální žíle nebo dolní duté žíle) mohou být způsobilí po schválení hlavním vyšetřovatelem. Účastníci s postižením portální žíly nebo jaterních cév jsou povoleni účastnit se.

• Korigovaný QT interval vypočtený Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 480 ms do 14 dnů podle elektrokardiogramu (EKG) před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Bude provedeno trojnásobné hodnocení EKG a k určení způsobilosti bude použít průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF.
• Historie psychiatrického onemocnění, které by pravděpodobně narušilo schopnost dodržovat protokolové požadavky nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Dříve identifikovaná alergie nebo přecitlivělost na složky formulací studijní léčby.
• Jakékoli aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění. Poznámka: Účastníci s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadujícími systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, jsou povoleni k zařazení.
• Známý pozitivní test na tuberkulózní infekci, pokud je podpořen klinickými nebo radiografickými důkazy onemocnění.
• Historie idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), léky indukované pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo důkazy aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku. Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Volný tyroxin (FT4) mimo normální laboratorní referenční rozsah. Asymptomatičtí účastníci s abnormalitami FT4 mohou být způsobilí po schválení hlavním vyšetřovatelem.
• Podání živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Dokumentovaná jaterní encefalopatie (HE) do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Klinicky významný ascites (tj. ascites vyžadující opakovanou paracentézu) do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Účastníci, kteří přijali jakoukoli lokální protinádorovou terapii včetně chirurgického zákroku, PEI, RFA, MWA, transarteriální chemoembolizace (TACE) nebo transarteriální radioembolizace (TARE) do 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Velký chirurgický zákrok (např. GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkové metastázy) do 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Předchozí laparoskopické operace (tj. nefrektomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Drobné chirurgické zákroky (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) do 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Úplné hojení rány po velkém nebo drobném chirurgickém zákroku musí nastat nejpozději před první dávkou studijní léčby.