Durvalumab og Tremelimumab i kombinasjon med propranolol og kjemoterapi for behandling av avanserte hepatopankreabiliære svulster (BLOKKERT)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være 18 år eller eldre.
2. Kroppsvekt >30 kg
3. Forventet levealder på minst 12 uker
4. Pasienter må ha en diagnose av histologisk dokumentert avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen, hepatocellulært karsinom eller BTC som ikke er mottakelig for kurativ hensikt lokal terapi eller kirurgi. For histologiene må det kun være én histologitype til stede, dvs. ikke blandet kolangiokarsinom/HCC. For HCC-kohorten hvis vevsbiopsi hvis histologisk diagnose ikke er mulig, kan diagnosen stilles klinisk av American Association for the study of leversykdommer (AASLD) kriterier hos cirrhotiske pasienter.
5. Strålebehandling (lindrende eller kurativ) må være fullført minst 4 uker før første studiebehandling, og pasienter må ha toksisitet gjenopprettet til grad 1 eller mindre.
6. Pasienter må være i stand til å gi samtykke til innmelding og behandling.
7. Pasienter med ytelsesstatus på ECOG 0-2(15) vil være kvalifisert for registrering (se vedlegg 1).
8. Målbar sykdom skal foreligge i henhold til RECIST-kriterier V1.1(16) (se vedlegg 3).
9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum (eller urin) graviditetstest på tidspunktet for screening. WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi) og er ikke postmenopausal. Menopause er definert som 12 måneder med amenoré hos en kvinne over 50 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker.
10. Pasienter (menn og kvinner) i fertil alder bør bruke svært effektive prevensjonsmetoder, som definert av utrederen, i løpet av studiebehandlingsperioden og i en periode på 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig.
11. Kvinnelige pasienter som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil 90 dager etter den siste dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dager etter den siste dosen av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.
12. Mannlige pasienter bør godta å ikke donere sæd under studien og i en periode på minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
13. Fravær av noen tilstand som hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
14. Følgende tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjon må oppfylles:

Hematologisk:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1,5 x109/L

• For den hepatocellulære kohorten Blodplateantall >/ 1,0 x109/L er tilstrekkelig • Blodplateantall >100 x109/L
• For den hepatocellulære kohorten er blodplateantall >/ 65 x109/L tilstrekkelig • Hemoglobin >9 g/dL (kan ha blitt transfundert)

Nyre:

• Estimert kreatininclearance ≥ 45 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)

Hepatisk:

• Totalt serumbilirubin <1,5x ULN

  o For HCC-kohorten bilirubin ≤ 2 x ULN

• ASAT og ALAT <2,5x ULN (eller ≤ 5 x ULN for pasienter med dokumentert metastatisk sykdom i leveren)

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som tidligere har fått palliativ systemisk behandling for sin avanserte kreftsykdom.
2. Anamnese med pneumonitt som krever behandling med steroider.
3. Historie om aktiv interstitiell lungesykdom.
4. For HCC-pasienter må de ha en Child Pugh-status på A.
5. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
6. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
7. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom) <<for durvalumab monoterapi og durvalumab + tremelimumab kombinasjonsstudier kan dette kriteriet fjernes. For durvalumab ±tremelimumab i kombinasjon med et middel med proarytmisk potensial eller hvor effekten av kombinasjonen på QT ikke er kjent om dette kriteriet bør opprettholdes.

8. Historie om en annen malignitet eller en samtidig malignitet;

   • Unntak inkluderer pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert, for eksempel livmorhalskreft in situ. Pasienter med en resekert malignitet som ikke krevde systemisk terapi etter kirurgi er også tillatt.

9. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom.

   • Pasienter med behandlede hjernemetastaser som har blitt behandlet, er av med steroider og antikonvulsiva og har bildediagnostikk som dokumenterer stabiliteten til hjernemetastaser i 6 uker etter behandling vil være kvalifisert for registrering.

10. Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
11. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
12. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
13. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C , Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA. Pasienter kjent positive for HIV.
14. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (CTCAE v5.0 grad ≥ 3).
15. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
16. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5.0 grad > 1); alopecia, sensorisk nevropati ≤ grad 2 eller andre toksisiteter ≤ grad 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
17. Registrering i enhver annen klinisk protokoll eller undersøkelsesstudie med et intervensjonsmiddel eller vurderinger som kan forstyrre studieprosedyrene.
18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.
19. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
20. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
21. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
22. Astma som krever kortikosteroidinhalatorer og har vært innlagt i løpet av det siste året for en astmaforverring