Durvalumabe e Tremelimumabe em Combinação com Propranolol e Quimioterapia para Tratamento de Tumores Hepatopancreabiliários Avançados (BLOQUEADO)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais.
2. Peso Corporal >30kg
3. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
4. Os pacientes devem ter um diagnóstico de adenocarcinoma pancreático avançado documentado histologicamente, carcinoma hepatocelular ou BTC não passível de terapia local ou cirurgia com intenção curativa. Para as histologias, deve haver apenas um tipo de histologia presente, ou seja, colangiocarcinoma/CHC não misto. Para a coorte de CHC, se a biópsia de tecido não for possível, o diagnóstico histológico pode ser feito clinicamente pelos critérios da Associação Americana para o estudo de doenças hepáticas (AASLD) em pacientes cirróticos.
5. A radioterapia (paliativa ou curativa) deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo e os pacientes devem ter toxicidades recuperadas para grau 1 ou menos.
6. Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento para inscrição e tratamento.
7. Os pacientes com status de desempenho de ECOG 0-2(15) serão elegíveis para inscrição (consulte o Apêndice 1).
8. A doença mensurável deve estar presente de acordo com os critérios RECIST V1.1(16) (consulte o Apêndice 3).
9. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro (ou urina) negativo no momento da triagem. WOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral) e não está na pós-menopausa. A menopausa é definida como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 50 anos de idade, na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas.
10. Os pacientes (homens e mulheres) em idade fértil/reprodutiva devem usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por um período de 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta.
11. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
12. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por um período de pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
13. Ausência de qualquer condição que dificulte o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
14. Os seguintes valores laboratoriais de função orgânica adequados devem ser atendidos:

Hematológico:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5 x109/L

• Para a coorte hepatocelular Contagem de plaquetas >/ 1,0 x109/L é adequada • Contagem de plaquetas >100 x109/L
• Para a coorte hepatocelular Contagem de plaquetas >/ 65 x109/L é adequada • Hemoglobina >9 g/dL (pode ter sido transfundida)

Renal:

• Depuração de creatinina estimada ≥ 45 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)

Hepático:

• Bilirrubina sérica total <1,5x LSN

  o Para a coorte HCC bilirrubina ≤ 2 x LSN

• AST e ALT <2,5x LSN (ou ≤ 5 x LSN para pacientes com doença metastática documentada para o fígado)

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam tratamento sistêmico paliativo anterior para câncer avançado.
2. História de pneumonite que requer tratamento com esteroides.
3. História de doença pulmonar intersticial ativa.
4. Para pacientes com HCC, eles devem ter um status Child Pugh de A.
5. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
7. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos) <<para estudos de monoterapia com durvalumabe e combinação de durvalumabe + tremelimumabe, este critério pode ser removido. Para durvalumabe ±tremelimumabe em combinação com um agente com potencial pró-arrítmico ou quando o efeito da combinação no QT não é conhecido, se este critério deve ser mantido.

8. História de outra malignidade ou malignidade concomitante;

   • As exceções incluem pacientes sem doença por 3 anos, ou pacientes com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso, por exemplo, câncer cervical in situ. Também são permitidos pacientes com malignidade ressecada que não necessitem de terapia sistêmica pós-cirurgia.

9. Metástases cerebrais ativas ou doença leptomeníngea.

   • Os pacientes com metástases cerebrais tratadas que foram tratados, estão sem esteróides e anticonvulsivantes e têm imagem documentando a estabilidade das metástases cerebrais por 6 semanas após o tratamento serão elegíveis para inscrição.

10. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
11. Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
12. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
13. Infecção ativa que requer terapia sistêmica ou Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C , Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. Pacientes sabidamente positivos para HIV.
14. Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
15. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
16. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 5.0 grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial ≤ grau 2 ou outras toxicidades ≤ grau 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
17. Inscrição em qualquer outro protocolo clínico ou estudo investigativo com um agente intervencionista ou avaliações que possam interferir nos procedimentos do estudo.
18. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
19. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
20. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
21. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
22. Asma que requer inaladores de corticosteroides e internação no último ano por exacerbação da asma