Durvalumab och Tremelimumab i kombination med propranolol och kemoterapi för behandling av avancerade hepatopankreabiliära tumörer (blockerade)

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste vara 18 år eller äldre.
2. Kroppsvikt >30 kg
3. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
4. Patienter måste ha en diagnos av histologiskt dokumenterat avancerad pankreasadenokarcinom, hepatocellulärt karcinom eller BTC som inte är mottagliga för kurativ avsikt lokal terapi eller kirurgi. För histologierna får det endast finnas en histologityp, dvs inte blandat kolangiokarcinom/HCC. För HCC-kohorten om vävnadsbiopsi om histologisk diagnos inte är möjlig kan diagnos ställas kliniskt av American Association for the study of leversjukdomar (AASLD) kriterier hos cirrospatienter.
5. Strålbehandling (lindrande eller botande) måste ha avslutats minst 4 veckor före den första studiebehandlingen och patienterna måste ha toxicitet återställd till grad 1 eller lägre.
6. Patienter måste kunna ge samtycke till inskrivning och behandling.
7. Patienter med prestationsstatus ECOG 0-2(15) kommer att vara berättigade till inskrivning (se bilaga 1).
8. Mätbar sjukdom ska föreligga enligt RECIST kriterier V1.1(16) (se bilaga 3).
9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum (eller urin) graviditetstest vid tidpunkten för screening. WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi) och som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 50 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker.
10. Patienter (män och kvinnor) i fertil ålder bör använda mycket effektiva preventivmetoder, enligt definitionen av utredaren, under studiens behandlingsperiod och under en period av 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. En mycket effektiv preventivmetod definieras som de som resulterar i låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt.
11. Kvinnliga patienter som ammar ska avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och fram till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
12. Manliga patienter bör gå med på att inte donera spermier under studien och under en period av minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
13. Frånvaro av något tillstånd som hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.
14. Följande adekvata laboratorievärden för organfunktion måste uppfyllas:

Hematologiska:

• Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5 x109/L

• För den hepatocellulära kohorten Trombocytantal >/ 1,0 x109/L är tillräckligt • Trombocytantal >100 x109/L
• För den hepatocellulära kohorten är trombocytantal >/65 x109/L tillräckligt • Hemoglobin >9 g/dL (kan ha transfunderats)

Njur:

• Beräknat kreatininclearance ≥ 45 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod)

Lever:

• Totalt serumbilirubin <1,5x ULN

  o För HCC-kohorten bilirubin ≤ 2 x ULN

• ASAT och ALAT <2,5x ULN (eller ≤ 5 x ULN för patienter med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern)

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare fått palliativ systemisk behandling för sin avancerad cancer.
2. Pneumoni i anamnesen som kräver behandling med steroider.
3. Historik av aktiv interstitiell lungsjukdom.
4. För HCC-patienter måste de ha Child Pugh-statusen A.
5. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
6. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
7. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum) <<för durvalumab monoterapi och durvalumab + tremelimumab kombinationsstudier kan detta kriterium tas bort. För durvalumab ±tremelimumab i kombination med ett medel med proarytmisk potential eller där effekten av kombinationen på QT inte är känd om detta kriterium bör bibehållas.

8. Historik om en annan malignitet eller en samtidig malignitet;

   • Undantag inkluderar patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ-karcinom är berättigade, till exempel livmoderhalscancer in situ. Även patienter med en resekerad malignitet som inte krävde systemisk terapi efter operation är tillåtna.

9. Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom.

   • Patienter med behandlade hjärnmetastaser som har behandlats, är av med steroider och antikonvulsiva medel och som har bilddiagnostik som dokumenterar stabiliteten hos hjärnmetastaser under 6 veckor efter behandling kommer att vara berättigade till inskrivning.

10. Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
11. Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
12. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
13. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C , Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Patienter kända positiva för HIV.
14. Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
15. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive inflammatorisk tarmsjukdom, immunpneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
16. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 5.0 grad > 1); alopeci, sensorisk neuropati ≤ grad 2 eller andra toxiciteter ≤ grad 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
17. Inskrivning i något annat kliniskt protokoll eller undersökningsstudie med ett interventionsmedel eller bedömningar som kan störa studieprocedurerna.
18. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
19. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
20. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
21. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett tilldelning av behandlingsarm.
22. Astma som kräver kortikosteroidinhalatorer och har varit inlagd under det senaste året för en astmaexacerbation