Fáze IIb randomizovaného klinického hodnocení udržovací léčby založené na inhibitorech imunitních kontrolních bodů u pacientů s pokročilým karcinomem žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

- Pacienti s pokročilým karcinomem žlučových cest, kteří dokončili alespoň 8 cyklů léčby Durvalumabem plus Gemcitabinem a Cisplatinou bez radiologického důkazu progrese onemocnění a mají plánovanou udržovací terapii Durvalumabem.

(Pacienti léčení Pembrolizumabem plus Gemcitabinem/Cisplatinou jsou také způsobilí, pokud mají pokračovat v monoterapii Pembrolizumabem bez Gemcitabinu jako udržovací terapii.)

• Pacienti, kterým je v době podepsání informovaného souhlasu 20 let nebo více.
• Pacienti s histologicky potvrzeným karcinomem žlučových cest, včetně intrahepatální cholangiokarcinomu, extrahepatální cholangiokarcinomu nebo karcinomu žlučníku.

(Pacienti s neuroendokrinními nádory nebo sarkomy jsou vyloučeni.)

• Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas pro účast ve studii.
• Pacienti s měřitelným onemocněním podle RECIST verze 1.1.
• ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
• Odhadovaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Pacienti s adekvátní funkcí orgánů a kostní dřeně, bez transfuze nebo podání hematopoetických růstových faktorů (např. G-CSF) do 2 týdnů před zahájením léčby, definováno následovně:
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
• Počet krevních destiček ≥ 75 × 10⁹/L
• Serumový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 45 mL/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce; viz Příloha 7)
• AST a ALT ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas ≤ 1,5 × ULN
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Ženy v plodném věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného přípravku a musí mít negativní těhotenský test ze séra do 14 dnů před první dávkou.
• Mužští pacienti, kteří nebyli sterilizováni, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce zkoumaného přípravku.
• Pacienti, kteří jsou ochotni poskytnout vzorky nádorové tkáně získané endoskopickou biopsií nebo excizní biopsií.
• Pacienti, kteří jsou schopni porozumět a dodržovat studijní postupy a jsou podle názoru vyšetřovatele pravděpodobně schopni studii dokončit.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti, kteří obdrželi více než 10 cyklů kombinované terapie inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI) plus Gemcitabinem a Cisplatinou pro pokročilý karcinom žlučových cest.

2. Pacienti, kteří byli léčeni pro jakýkoli maligní nádor jiný než karcinom žlučových cest v posledních 3 letech, nebo mají důkaz recidivy nebo progrese takového nádoru.

   Výjimky: Pacienti, kteří jsou bez onemocnění ≥3 roky po kurativní léčbě, nebo pacienti s následujícími malignitami nejsou vyloučeni: bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže stadia I, karcinom in situ, intramukózní karcinom nebo povrchový karcinom močového měchýře.

3. Pacienti s reziduálními nežádoucími účinky z předchozí léčby nebo chirurgického zákroku, které by mohly ovlivnit hodnocení bezpečnosti zkoumaného přípravku.
4. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli složku přípravků monoklonálních protilátek.
5. Pacienti s anamnézou nebo důkazem aktivního, neinfekčního intersticiálního plicního onemocnění (pneumonitidy).

6. Pacienti se symptomatickými nebo klinicky aktivními metastázami do mozku nebo leptomening, které vyžadují léčbu.

   (Pacienti s asymptomatickými, stabilními a neléčenými mozkovými metastázami mohou být zařazeni.)

7. Pacienti, kteří jsou imunodeficitní nebo kteří dostávali systémové kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní terapii do 7 dnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

   (Fyziologické dávky kortikosteroidů, například při akutní exacerbaci astmatu, mohou být po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem povoleny.)

8. Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním, definovaným jako některé z následujících:

   • Infarkt myokardu do 180 dnů před randomizací
   • Nekontrolovaná angina pectoris do 180 dnů před randomizací
   • Městnavé srdeční selhání klasifikované jako New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV
   • Nekontrolovaná hypertenze navzdory vhodné terapii (systolický ≥150 mmHg nebo diastolický ≥90 mmHg po dobu >24 hodin)
   • Klinicky významná arytmie vyžadující léčbu
9. Pacienti se závažnými chronickými infekcemi nebo aktivními infekcemi, včetně aktivní nebo dříve známé tuberkulózy.

10. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) v posledních 2 letech.

    (Náhradní terapie, jako je tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci, není považována za systémovou léčbu.)

11. Pacienti, kteří dostali jakoukoli protinádorovou terapii jinou než kombinovaná terapie inhibitory imunitních kontrolních bodů + Gemcitabin + Cisplatina pro karcinom žlučových cest.

    (Adjuvantní chemoterapie dokončená ≥6 měsíců před zahájením podávání studijního léčiva je povolena.)

12. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok v celkové anestezii do 28 dnů nebo menší/lokální chirurgický zákrok do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

    (Diagnostické výkony, jako je laparoskopická biopsie, mohou být povoleny podle uvážení vyšetřovatele.)

13. Pacienti, kteří podle názoru vyšetřovatele mají jakýkoli stav, léčbu, aktivní nebo probíhající symptomatickou infekci nebo abnormální laboratorní nález, který by mohl zkreslit výsledky studie, narušit účast ve studii nebo představovat nepřiměřené riziko pro pacienta.
14. Pacienti se známou anamnézou psychiatrických poruch nebo zneužívání návykových látek, které by mohly narušit dodržování požadavků studie.
15. Pacienti se známou anamnézou infekce lidským virem imunodeficience (HIV-1/2).

16. Pacienti s aktivní hepatitidou B (HBsAg-pozitivní a detekovaná HBV DNA) nebo aktivní hepatitidou C (anti-HCV pozitivní s detekovatelnou HCV RNA).

    Výjimka: Pacienti s neaktivními nebo asymptomatickými nosiči HBV, chronickou HBV infekcí nebo neaktivní HCV infekcí jsou způsobilí, pokud je HBV DNA < 500 IU/mL (nebo < 2500 kopií/mL) při screeningu.

17. Těhotné nebo kojící ženy.
18. Pacienti, kteří dostali jakýkoli neschválený nebo zkoumaný lék, kombinovaný přípravek nebo formulaci do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
19. Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro účast v této klinické studii.