Metabolická myopatie u endokrinopatie (LYDIA)

Svalové ochabování a slabost jsou důležité, protože představují velkou část invalidity spojené s nemocí a normálním stárnutím. Roční ekonomické náklady jen v USA se odhadují na 1,8 miliardy dolarů.

Vyšetřovatelé studovali chřadnutí svalů spojené s chronickým a akutním onemocněním a zjistili výraznou disociaci mezi chřadnutím a závažností onemocnění. To naznačuje, že epigenetické a genetické faktory mohou přispívat k individuální náchylnosti k chřadnutí. Pro analýzu faktorů řídících svalovou hmotu vyvinuli výzkumníci nový klinický model ztráty svalové hmoty. U pacientů podstupujících operaci aorty je tedy u pacientů s onemocněním, které vede k úbytku svalů (snížená srdeční funkce), uvalena velká urážka. Jak je známo načasování urážky, vyšetřovatelé mohou sledovat chřadnutí svalů podélně. Naše nedávná práce využívající tento model charakterizovala nové svalové signální dráhy, které zprostředkovávají rozpad svalů. Konkrétně vyšetřovatelé zjistili, že 50 % pacientů podstupujících srdeční operaci ztrácí významnou svalovou hmotu (> 10 % ve skupině „wasters“) během 7 dnů po nekomplikované operaci, což koreluje se ztrátou síly 7-9 Exprese mikroRNA (miRNA ) z otištěných lokusů (C19MC miRNA a miR-675) ve vzorcích svalové biopsie byla silně spojena s následným úbytkem svalů a slabostí. Kromě toho exprese těchto miRNA v myoblastech a zvířecích modelech potvrzuje jejich účinky na svaly a naznačuje způsoby působení prostřednictvím signálních drah transformujícího růstového faktoru, sestavování ribozomů a mitochondriální funkce. Konečně, metabolomická analýza vzorků plazmy od těchto pacientů naznačovala, že expozice vyšším hladinám aktivního vnitřního kortikosteroidu, známé příčiny sarkopenie, koreluje se ztrátou svalové hmoty. Akutní ochabování svalů (slabost získaná na JIP) je spojeno s vysokými hladinami kortikosteroidů v důsledku poruchy deaktivace a šokem, který je bráněn vysokými dávkami katecholaminů. Výzkumníci budou měřit expresi miR a objem a sílu podélných svalů u pacientů podstupujících adrenalektomii na SBH.

Skupina 1: Cushingův syndrom způsobený velmi zvýšenými hladinami kortikosteroidů, spojený s těžkým chřadnutím.

Skupina 2: Feochromocytom a paragangliom (PPGL) způsobený velmi zvýšenými hladinami katecholaminů, spojený se středním chřadnutím.

Skupina 3: Connův syndrom způsobený zvýšeným mineralokortikoidem, nesouvisející s úbytkem svalů (kontrolní skupina) Všichni pacienti budou vyšetřeni při diagnóze, po lékařském ošetření a po úplném zvrácení defektu po operaci. Vedle měření svalového objemu budou zaznamenávána různá měření ohniskové a globální síly a funkce. Při operaci bude odebrána svalová biopsie z místa rány.

Jedním z klíčových epigenetických determinantů svalového ochabování u akutních a chronických stavů je mikro-RNA (miR-) 424, která se zaměřuje na syntézu a funkci ribozomů a také na citlivost na inzulín. Promotor svého velkého nekódujícího RNA prekurzoru obsahuje oblast reagující na steroidy. Celkově tedy výzkumníci očekávají, že exprese miR-424 bude korelovat s úbytkem svalů u všech 3 skupin pacientů. Profily Mi-RNA budou generovány ve vzorcích krve a svalů pacientů: naše předchozí studie ukázaly, že svalová exprese vybrané mi-RNA je silným prediktorem reakce na zranění a u pacientů s chronickým respiračním selháním (CHOPN) mohou odpovídající cirkulující hladiny měřit v současných krevních vzorcích.

Prediktivní biomarker (exprese miR v krvi) by umožnil personalizovaný přístup ke klinickým studiím terapií proti svalové atrofii. Profily miRNA v krvi spojené s úbytkem svalů jsou pravděpodobně užitečnými prediktivními biomarkery pro několik stavů spojených se sarkopenií, jak dokazují předchozí soubory miRNA související se svalovým fenotypem u CHOPN a u pacientů podstupujících srdeční operaci.

Analýza dráhy identifikuje potenciálně nové signální dráhy přispívající k úbytku svalů prostřednictvím dlouhodobé expozice vysokým hladinám kortikosteroidů nebo zvýšené zánětlivé citlivosti. To zvýrazní společné rysy a rozdíly v patogenezi svalového úbytku z řady různých příčin. Nakonec bude informovat o identifikaci nových terapií svalové atrofie.

Necitlivost na inzulín je charakteristickým znakem mnoha akutních a chronických onemocnění a rysem metabolického syndromu. Výzkumníci budou schopni určit potenciální roli vysokých cirkulujících hladin miR-424, které by mohly představovat nový terapeutický přístup k diabetu 2. typu. Podobně v důsledku multisystémového poškození kardiochirurgie naše kohorty pacientů utrpěly akutní poškození ledvin a systémový zánět vyžadující vazopresory. Tato data byla shromážděna a mohla by být v budoucnu těžena k identifikaci epigenetických determinant a cest spojených s těmito výsledky.