Metabolische Myopathie bei Endokrinopathie (LYDIA)

Muskelschwund und -schwäche sind wichtig, weil sie einen großen Teil der mit Krankheit und normalem Altern verbundenen Behinderungen ausmachen. Allein in den USA werden die jährlichen volkswirtschaftlichen Kosten auf 1,8 Milliarden Dollar geschätzt.

Die Forscher haben Muskelschwund im Zusammenhang mit chronischen und akuten Erkrankungen untersucht und dabei eine deutliche Trennung zwischen Muskelschwund und Schweregrad der Erkrankung festgestellt. Dies weist darauf hin, dass epigenetische und genetische Faktoren zur individuellen Anfälligkeit für Auszehrung beitragen können. Um Faktoren zu analysieren, die die Muskelmasse kontrollieren, haben die Forscher ein neuartiges klinisches Modell des Muskelabbaus entwickelt. Daher wird bei Patienten, die sich einer Aortenoperation unterziehen, eine große Beleidigung für Patienten mit dem Hintergrund einer Krankheit auferlegt, die zu Muskelschwund führt (reduzierte Herzfunktion). Da der Zeitpunkt der Beleidigung bekannt ist, können die Ermittler den Muskelschwund längs verfolgen. Unsere jüngste Arbeit mit diesem Modell hat neuartige Muskelsignalwege charakterisiert, die den Muskelabbau vermitteln. Insbesondere stellten die Forscher fest, dass 50 % der Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, in den 7 Tagen nach einer unkomplizierten Operation signifikant Muskelmasse verlieren (> 10 % in der „Waster“-Gruppe), was mit einem Kraftverlust korreliert 7-9 Expression von microRNAs (miRNAs ) aus geprägten Loci (C19MC-miRNAs und miR-675) in Muskelbiopsieproben war stark mit nachfolgendem Muskelschwund und -schwäche verbunden. Darüber hinaus bestätigt die Expression dieser miRNA in Myoblasten und Tiermodellen ihre Wirkung auf den Muskel und deutet auf Wirkungsweisen durch die Transformation von Wachstumsfaktor-Signalwegen, Ribosomenaufbau und Mitochondrienfunktion hin. Schließlich deutete eine Metabolomanalyse von Plasmaproben dieser Patienten darauf hin, dass die Exposition gegenüber höheren Konzentrationen von aktivem intrinsischem Kortikosteroid, einer bekannten Ursache von Sarkopenie, mit Muskelschwund korrelierte. Akuter Muskelschwund (auf der Intensivstation erworbene Schwäche) ist aufgrund eines Deaktivierungsdefekts mit hohen Kortikosteroidspiegeln und einem Schock verbunden, dem mit hohen Katecholamindosen begegnet wird. Die Ermittler werden die miR-Expression sowie die longitudinale Muskelmasse und -stärke bei Patienten messen, die sich einer Adrenalektomie bei SBH unterziehen.

Gruppe 1: Cushing-Syndrom, verursacht durch sehr hohe Kortikosteroidspiegel, verbunden mit schwerer Auszehrung.

Gruppe 2: Phäochromozytom und Paragangliom (PPGL), verursacht durch sehr hohe Katecholaminspiegel, verbunden mit mäßiger Auszehrung.

Gruppe 3: Conn-Syndrom, verursacht durch erhöhte Mineralokortikoide, nicht verbunden mit Muskelschwund (Kontrollgruppe) Alle Patienten werden bei der Diagnose, nach medizinischer Behandlung und nach vollständiger Umkehrung des Defekts nach der Operation untersucht. Verschiedene Messungen der fokalen und globalen Kraft und Funktion werden zusammen mit Messungen der Muskelmasse aufgezeichnet. Bei der Operation wird eine Muskelbiopsie von der Wundstelle entnommen.

Eine der wichtigsten epigenetischen Determinanten des Muskelschwunds bei akuten und chronischen Erkrankungen ist die Mikro-RNA (miR-) 424, die auf die Ribosomensynthese und -funktion sowie die Insulinsensitivität abzielt. Der Promotor für seinen großen nicht-codierenden RNA-Vorläufer enthält eine auf Steroide ansprechende Region. Insgesamt erwarten die Forscher daher, dass die miR-424-Expression in den drei Patientengruppen mit Muskelschwund korreliert. Mi-RNA-Profile werden in Blut- und Muskelproben von Patienten erstellt: Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass die Muskelexpression ausgewählter mi-RNA ein starker Prädiktor für die Reaktion auf eine Verletzung ist und bei Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz (COPD) entsprechende zirkulierende Werte aufweisen kann in gleichzeitigen Blutproben gemessen werden.

Ein prädiktiver Biomarker (miR-Expression im Blut) würde einen personalisierten Ansatz für klinische Studien für Therapien gegen Muskelschwund ermöglichen. Die miRNA-Profile im Blut im Zusammenhang mit Muskelschwund sind wahrscheinlich nützliche prädiktive Biomarker für mehrere Erkrankungen im Zusammenhang mit Sarkopenie, wie durch frühere miRNA-Sets belegt wurde, die mit dem Muskelphänotyp bei COPD und bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, in Verbindung gebracht werden.

Die Pathway-Analyse wird potenziell neue Signalwege identifizieren, die zum Muskelschwund beitragen, wenn sie über längere Zeit hohen Kortikosteroidspiegeln oder einer erhöhten Entzündungsempfindlichkeit ausgesetzt sind. Dies wird Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Pathogenese von Muskelschwund aus einer Vielzahl unterschiedlicher Ursachen hervorheben. Schließlich wird es die Identifizierung neuer Therapien für Muskelatrophie informieren.

Unempfindlichkeit gegenüber Insulin ist ein Kennzeichen vieler akuter und chronischer Krankheiten und ein Merkmal des metabolischen Syndroms. Die Forscher werden in der Lage sein, die potenzielle Rolle hoher zirkulierender Spiegel von miR-424 zu bestimmen, was einen neuartigen therapeutischen Ansatz für Typ-2-Diabetes darstellen könnte. In ähnlicher Weise erlitten unsere Patientenkohorten aufgrund der Multisystembelastung durch Herzoperationen eine akute Nierenschädigung und systemische Entzündungen, die Vasopressoren erforderten. Diese Daten wurden gesammelt und könnten in Zukunft ausgewertet werden, um epigenetische Determinanten und Signalwege zu identifizieren, die mit diesen Ergebnissen verbunden sind.