Metabolisk myopati i endokrinopati (LYDIA)

Muskelsvind og -svaghed er vigtigt, fordi det tegner sig for en stor del af det handicap, der er forbundet med sygdom og normal aldring. De årlige økonomiske omkostninger alene i USA er blevet anslået til 1,8 milliarder dollars.

Forskerne har undersøgt muskelsvind i forbindelse med kronisk og akut sygdom og har fundet en markant dissociation mellem svind og sygdommens sværhedsgrad. Dette indikerede, at epigenetiske og genetiske faktorer kan bidrage til individuel modtagelighed for spild. For at analysere faktorer, der kontrollerer muskelmasse, har efterforskerne udviklet en ny klinisk model for muskeltab. Hos patienter, der gennemgår aortakirurgi, pålægges derfor patienter med baggrund af en sygdom, der fører til muskelsvind (nedsat hjertefunktion) en stor fornærmelse. Da tidspunktet for fornærmelsen er kendt, kan efterforskerne følge muskelsvind i længderetningen. Vores seneste arbejde med denne model har karakteriseret nye muskelsignalveje, der medierer muskelnedbrydning. Specifikt fandt efterforskerne ud af, at 50 % af patienterne, der gennemgår hjerteoperation, taber betydelig muskelmasse (>10 % i "wasters"-gruppen) i de 7 dage efter ukompliceret operation, hvilket korrelerede med tab af styrke 7-9 Ekspression af mikroRNA'er (miRNA'er). ) fra prægede loci (C19MC miRNA'er og miR-675) i muskelbiopsiprøver var stærkt forbundet med efterfølgende muskelsvind og -svaghed. Ydermere bekræfter ekspression af disse miRNA i myoblaster og dyremodeller deres virkninger på muskler og foreslår virkemåder gennem transformerende vækstfaktorsignalveje, ribosomsamling og mitokondriel funktion. Endelig antydede metabolomisk analyse af plasmaprøver fra disse patienter, at eksponering for højere niveauer af aktivt iboende kortikosteroid, en kendt årsag til sarkopeni, var korreleret med muskeltab. Akut muskelsvind (ICU erhvervet svaghed) er forbundet med høje niveauer af kortikosteroider på grund af en deaktiveringsdefekt og shock, som modvirkes med høje doser katekolaminer. Forskerne vil måle miR-ekspression og langsgående muskelmasse og styrke hos patienter, der gennemgår adrenalektomi på SBH.

Gruppe 1: Cushings syndrom forårsaget af meget forhøjede niveauer af kortikosteroider, forbundet med alvorlig svind.

Gruppe 2: Fæokromocytom og paragangliom (PPGL) forårsaget af meget forhøjede niveauer af katekolaminer, forbundet med moderat svind.

Gruppe 3: Conns syndrom forårsaget af forhøjet mineralokortikoid, ikke forbundet med muskelsvind (Kontrolgruppe) Alle patienter vil blive vurderet ved diagnose, efter medicinsk behandling og efter gennemført reversering af defekten efter operation. Forskellige mål for fokal og global styrke og funktion vil blive registreret sammen med mål for muskelmasse. En muskelbiopsi fra sårstedet vil blive taget ved operationen.

En af de vigtigste epigenetiske determinanter for muskelsvind under akutte og kroniske tilstande er mikro-RNA (miR-) 424, som er rettet mod ribosomsyntese og -funktion samt insulinfølsomhed. Promotoren for dens store ikke-kodende RNA-precursor indeholder en steroid-reagerende region. Derfor forventer forskerne generelt, at miR-424-ekspression er korreleret med muskelsvind på tværs af de 3 patientgrupper. Mi-RNA-profiler vil blive genereret i patientblod- og muskelprøver: vores tidligere undersøgelser har vist, at muskelekspression af udvalgt mi-RNA er en stærk forudsigelsesfaktor for responsen på skader, og hos patienter med kronisk respirationssvigt (KOL) kan tilsvarende cirkulationsniveauer måles i samtidige blodprøver.

En forudsigelig biomarkør (miR-ekspression i blod) ville tillade en personlig tilgang til kliniske forsøg med anti-muskelatrofi-terapier. MiRNA-profilerne i blod, der er forbundet med muskelsvind, vil sandsynligvis være nyttige forudsigende biomarkører for flere tilstande forbundet med sarkopeni, som det fremgår af tidligere miRNA-sæt, der er forbundet med muskelfænotype i KOL og hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi.

Pathway-analyse vil identificere potentielt nye signalveje, der bidrager til muskelsvind via langvarig eksponering for høje niveauer af kortikosteroid eller øget inflammatorisk følsomhed. Dette vil fremhæve fællestræk og forskelle i patogenesen af ​​muskelsvind fra en række forskellige årsager. Endelig vil det informere om identifikation af nye terapier for muskelatrofi.

Ufølsomhed over for insulin er et kendetegn for mange akutte og kroniske sygdomme og et kendetegn ved metabolisk syndrom. Efterforskerne vil være i stand til at bestemme den potentielle rolle af høje cirkulerende niveauer af miR-424, som kunne udgøre en ny terapeutisk tilgang til type 2-diabetes. Tilsvarende led vores patientkohorter på grund af hjertekirurgiens multisystemfornærmelse akut nyreskade og systemisk inflammation, der krævede vasopressorer. Disse data er blevet indsamlet og kan udvindes i fremtiden for at identificere epigenetiske determinanter og veje forbundet med disse resultater.