Miopatia metabolica in endocrinopatia (LYDIA)

L'atrofia muscolare e la debolezza sono importanti perché rappresentano gran parte della disabilità associata alla malattia e al normale invecchiamento. Il costo economico annuale nei soli Stati Uniti è stato stimato in 1,8 miliardi di dollari.

I ricercatori hanno studiato il deperimento muscolare associato a malattie croniche e acute, trovando una marcata dissociazione tra deperimento e gravità della malattia. Ciò ha indicato che i fattori epigenetici e genetici possono contribuire alla suscettibilità individuale al deperimento. Per analizzare i fattori che controllano la massa muscolare, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo modello clinico di perdita muscolare. Pertanto, nei pazienti sottoposti a chirurgia aortica, viene imposto un grande insulto ai pazienti con un background di una malattia che porta all'atrofia muscolare (ridotta funzionalità cardiaca). Poiché la tempistica dell'insulto è nota, gli investigatori possono seguire l'atrofia muscolare longitudinalmente. Il nostro recente lavoro utilizzando questo modello ha caratterizzato nuovi percorsi di segnalazione muscolare che mediano la disgregazione muscolare. Nello specifico, i ricercatori hanno scoperto che il 50% dei pazienti sottoposti a cardiochirurgia perde massa muscolare significativa (> 10% nel gruppo "spreco") nei 7 giorni successivi all'intervento chirurgico non complicato, che è correlato alla perdita di forza 7-9 Espressione di microRNA (miRNA ) da loci impressi (miRNA C19MC e miR-675) in campioni di biopsia muscolare era fortemente associato alla successiva atrofia muscolare e debolezza. Inoltre, l'espressione di questi miRNA nei mioblasti e nei modelli animali conferma i loro effetti sui muscoli e suggerisce modalità di azione attraverso la trasformazione delle vie di segnalazione del fattore di crescita, l'assemblaggio dei ribosomi e la funzione mitocondriale. Infine, l'analisi metabolomica dei campioni di plasma di questi pazienti ha suggerito che l'esposizione a livelli più elevati di corticosteroide intrinseco attivo, una causa nota di sarcopenia, era correlata alla perdita muscolare. L'atrofia muscolare acuta (debolezza acquisita in terapia intensiva) è associata ad alti livelli di corticosteroidi, a causa di un difetto di disattivazione, e allo shock contrastato con alte dosi di catecolamine. Gli investigatori misureranno l'espressione di miR e la massa muscolare longitudinale e la forza in pazienti sottoposti a surrenectomia presso SBH.

Gruppo 1: sindrome di Cushing causata da livelli molto elevati di corticosteroidi, associata a grave deperimento.

Gruppo 2: feocromocitoma e paraganglioma (PPGL) causati da livelli molto elevati di catecolamine, associati a deperimento moderato.

Gruppo 3: Sindrome di Conn causata da livelli elevati di mineralcorticoidi, non associata a deperimento muscolare (Gruppo di controllo) Tutti i pazienti saranno valutati alla diagnosi, dopo il trattamento medico e dopo la completa inversione del difetto dopo l'intervento chirurgico. Verranno registrate varie misure di forza e funzione focale e globale insieme a misure di massa muscolare. Durante l'intervento chirurgico verrà prelevata una biopsia muscolare dal sito della ferita.

Uno dei principali determinanti epigenetici dell'atrofia muscolare in condizioni acute e croniche è il micro-RNA (miR-) 424, che ha come bersaglio la sintesi e la funzione dei ribosomi, nonché la sensibilità all'insulina. Il promotore del suo grande precursore di RNA non codificante contiene una regione reattiva agli steroidi. Pertanto, nel complesso, i ricercatori si aspettano che l'espressione di miR-424 sia correlata con l'atrofia muscolare nei 3 gruppi di pazienti. I profili di mi-RNA saranno generati in campioni di sangue e muscoli dei pazienti: i nostri studi precedenti hanno dimostrato che l'espressione muscolare di mi-RNA selezionato è un forte predittore della risposta al danno e nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica (BPCO) i livelli circolanti corrispondenti possono essere misurati in campioni di sangue contemporanei.

Un biomarcatore predittivo (espressione di miR nel sangue) consentirebbe un approccio personalizzato agli studi clinici per terapie anti-atrofia muscolare. È probabile che i profili di miRNA nel sangue associati all'atrofia muscolare siano utili biomarcatori predittivi per diverse condizioni associate alla sarcopenia, come evidenziato da precedenti set di miRNA associati al fenotipo muscolare nella BPCO e nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia.

L'analisi dei percorsi identificherà percorsi di segnalazione potenzialmente nuovi che contribuiscono all'atrofia muscolare attraverso l'esposizione prolungata ad alti livelli di corticosteroidi o una maggiore sensibilità infiammatoria. Ciò evidenzierà punti in comune e differenze nella patogenesi della deperimento muscolare da una varietà di cause diverse. Infine, informerà l'identificazione di nuove terapie per l'atrofia muscolare.

L'insensibilità all'insulina è un segno distintivo di molte malattie acute e croniche e una caratteristica della sindrome metabolica. I ricercatori saranno in grado di determinare il ruolo potenziale di alti livelli circolanti di miR-424, che potrebbero costituire un nuovo approccio terapeutico al diabete di tipo 2. Allo stesso modo, a causa dell'insulto multisistemico della cardiochirurgia, le nostre coorti di pazienti hanno subito lesioni renali acute e infiammazioni sistemiche che hanno richiesto vasopressori. Questi dati sono stati raccolti e potrebbero essere estratti in futuro per identificare determinanti epigenetici e percorsi associati a questi risultati.