Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky AJ201 u pacientů

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost dát informovaný souhlas před provedením jakéhokoli hodnocení.
2. Dospělí muži ve věku 18 let nebo starší s potvrzenou genetickou diagnózou (potvrzená expanze opakování CAG v genu AR alespoň 36 opakování) SBMA a klinickou diagnózou symptomatické svalové slabosti.
3. Schopnost dokončit 2MWT s pomocí nebo bez pomoci asistovaného zařízení při screeningu.
4. SBMAFRS skóre ≥26 (subjekty se střední až vysokou fyzickou výkonností) při screeningu.
5. Ochota podílet se na všech aspektech návrhu a hodnocení studie, včetně odběru krve a svalových biopsií.
6. Muži a jejich manželky/partnerky, které jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce skládající se ze 2 forem antikoncepce (alespoň 1 z nich musí být bariérová) počínaje první dávkou studovaného léku a pokračovat po celou dobu studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Muži by také neměli darovat spermie během studie a 90 dnů po konečném podání studovaného léku.
7. Schopný dobře komunikovat s vyšetřovatelem, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.

Kritéria vyloučení:

1. Nechodící.
2. Kontraindikace k MRI, jako jsou kontraindikované neodnímatelné kovové zařízení (tj. kardiostimulátor, defibrilátor, inzulínová pumpa, kovové spony, neodnímatelné šperky) nebo klaustrofobie.
3. Použití jiných hodnocených přípravků do 30 dnů nebo do 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou nebo dokud se očekávaný PD účinek nevrátí na výchozí hodnotu, podle toho, co je delší. Schválené vakcíny COVID-19 se nepovažují za zkušební léčbu a jsou povoleny před studií, během ní a po ní.
4. Užívání léků, o kterých je známo, že ovlivňují svalový metabolismus během předchozího 1 měsíce před první dávkou, včetně (ale nejen) systémových kortikosteroidů (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu), androgenů nebo látek snižujících androgen, systémových beta agonistů nebo betablokátory a příslušné bylinné nebo nutraceutické produkty. Subjekty užívající systémové kortikosteroidy (≤10 mg/den nebo ekvivalent) by měly být na stabilní dávce po dobu předchozích 3 měsíců před první dávkou.
5. Známá anamnéza alergických reakcí na analoga kurkuminu nebo pomocné látky ve formulaci studovaného léku.
6. Známá anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (včetně nekontrolované hypertenze, ischemické choroby srdeční [např. infarkt myokardu, angina pectoris, abnormální koronární arteriografie nebo zátěžové vyšetření/zobrazování srdce]), srdeční selhání nebo dysfunkce levé komory New York Heart Association Klasifikace III-IV nebo klinicky významné cerebrovaskulární onemocnění (mrtvice nebo přechodné ischemické ataky).
7. Abnormální EKG při screeningové návštěvě, které je posouzeno jako klinicky relevantní a představuje nepřijatelné riziko pro účast zkoušejícího ve studii. Příkladem jsou změny na EKG podobné Brugadě, které byly hlášeny u pacientů se SBMA v Itálii a Japonsku.

8. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může ohrozit subjekt v případě účasti ve studii. Zkoušející by měl toto rozhodnutí provést s ohledem na anamnézu subjektu a/nebo klinické nebo laboratorní důkazy o kterékoli z následujících skutečností během screeningu:

   1. Onemocnění jater nebo poškození jater indikované abnormálními jaterními testy, jako je AST, ALT, gama-glutamyltransferáza (GGT), alkalická fosfatáza (ALP) nebo sérový bilirubin v přítomnosti normální sérové ​​kreatinkinázy (CK).
   2. Významná dysfunkce polykání, která může zvýšit riziko náhodného udušení a aspirační pneumonie.
9. Subjekty s poruchou funkce ledvin definovanou jako clearance kreatininu
10. Anamnéza aktivní tuberkulózy nebo expozice endemickým oblastem během 8 týdnů před testováním QuantiFERON®-TB provedeným při screeningu.
11. Pozitivní QuantiFERON®-TB indikující možnou infekci tuberkulózou.
12. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV při screeningu.
13. Pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B nebo hepatitidy C při screeningu.
14. Jedinci se známými poruchami krvácení nebo pacienti, kteří jsou léčeni antikoagulancii nebo mají počet krevních destiček
15. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců před první dávkou nebo důkaz o takovém zneužívání, jak je indikováno laboratorními testy provedenými během screeningu.
16. Zkoušející by se měl během screeningu řídit následujícími kritérii: a. Žádný jednotlivý laboratorní parametr nesmí překročit trojnásobek horní hranice normálu (ULN). Jeden parametr zvýšený až na 3násobek ULN včetně by měl být znovu zkontrolován co nejdříve, a ve všech případech, alespoň před zařazením/randomizací, aby se vyloučila laboratorní chyba. U abnormálních jaterních testů, za přítomnosti zvýšených sérových hladin CK, ALT nebo AST, jsou přijatelné až 5násobky ULN, pokud jsou ostatní jaterní testy normální. b. Pokud je koncentrace celkového bilirubinu zvýšena nad 1,5násobek ULN, je třeba celkový bilirubin rozlišit na přímo a nepřímo reagující bilirubin. V žádném případě by sérový nepřímý bilirubin neměl překročit hodnotu 1,6 mg/dl (27 mol/L).
17. Použití léků, které jsou inhibitory CYP3A4, 2B6 nebo 2C19 během 2 týdnů před první dávkou a během studie.
18. Použití léků, které jsou substráty transportérů MATE1 nebo MATE2-K během 2 týdnů před první dávkou a během studie.
19. Použití kurkumy nebo produktů obsahujících kurkumin během 2 týdnů před první dávkou a během studie.
20. Užívání aspirinu nebo nesteroidních protizánětlivých látek během 3 dnů před základní návštěvou (kvůli zvýšenému riziku krvácení během výkonu svalové biopsie).
21. Jakýkoli důvod, který by podle názoru výzkumníka bránil subjektu v účasti ve studii.