Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę AJ201 u pacjentów

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi wyrazić świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny.
2. Dorośli mężczyźni w wieku 18 lat lub starsi z potwierdzonym rozpoznaniem genetycznym (potwierdzona ekspansja powtórzeń CAG w genie AR o co najmniej 36 powtórzeń) SBMA i klinicznym rozpoznaniem objawowego osłabienia mięśni.
3. Potrafi ukończyć 2MWT z pomocą lub bez pomocy urządzenia wspomagającego podczas badania przesiewowego.
4. Wynik SBMAFRS ≥26 (osoby o umiarkowanej lub wysokiej sprawności fizycznej) podczas badania przesiewowego.
5. Chęć udziału we wszystkich aspektach projektowania i oceny badań, w tym pobierania krwi i biopsji mięśni.
6. Mężczyźni i ich małżonki/partnerki, które mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji składającej się z 2 form antykoncepcji (z których co najmniej 1 musi być metodą mechaniczną), począwszy od pierwszej dawki badanego leku i kontynuując przez cały okres badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni również nie powinni być dawcami nasienia podczas badania i przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
7. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem, rozumieć i stosować się do wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Nie ambulatoryjny.
2. Przeciwwskazania do MRI, takie jak przeciwwskazane nieusuwalne metalowe urządzenie (np. rozrusznik serca, defibrylator, pompa insulinowa, metalowe klipsy, nieusuwalna biżuteria) lub klaustrofobia.
3. Stosowanie innych badanych produktów w ciągu 30 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed pierwszym dawkowaniem lub do czasu powrotu oczekiwanego efektu PD do poziomu wyjściowego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Zatwierdzone szczepionki przeciwko COVID-19 nie są uważane za leczenie eksperymentalne i są dozwolone przed, w trakcie i po badaniu.
4. Stosowanie leków, o których wiadomo, że wpływają na metabolizm mięśni w ciągu 1 miesiąca poprzedzającego podanie pierwszej dawki, w tym (między innymi) ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik), androgenów lub środków zmniejszających poziom androgenów, ogólnoustrojowych beta-agonistów lub beta-blokery i odpowiednie produkty ziołowe lub nutraceutyczne. Osoby stosujące kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (≤10 mg/dobę lub równoważna dawka) powinny przyjmować stabilną dawkę przez ostatnie 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki.
5. Znana historia reakcji alergicznych na analogi kurkuminy lub substancje pomocnicze w preparacie badanego leku.
6. Znana historia klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej (w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca [np. zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, nieprawidłowa arteriografia wieńcowa lub próba wysiłkowa/obrazowanie serca]), niewydolności serca lub dysfunkcji lewej komory według klasyfikacji New York Heart Association III-IV lub klinicznie istotna choroba naczyń mózgowych (udar lub przemijające napady niedokrwienne).
7. Nieprawidłowe EKG podczas wizyty przesiewowej, które zostało uznane za istotne klinicznie i stanowi niedopuszczalne ryzyko dla udziału Badacza w badaniu. Przykładem są zmiany w EKG podobne do Brugadów, które zgłaszano u pacjentów z SBMA we Włoszech i Japonii.

8. Wszelkie schorzenia chirurgiczne lub medyczne, które mogą zagrozić uczestnikowi w przypadku udziału w badaniu. Badacz powinien dokonać tego ustalenia, biorąc pod uwagę historię medyczną pacjenta i/lub dowody kliniczne lub laboratoryjne na którekolwiek z poniższych podczas badania przesiewowego:

   1. Choroba wątroby lub uszkodzenie wątroby, na co wskazują nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, takie jak AspAT, AlAT, gamma-glutamylotransferaza (GGT), fosfataza alkaliczna (ALP) lub stężenie bilirubiny w surowicy w obecności prawidłowej kinazy kreatynowej (CK) w surowicy.
   2. Znacząca dysfunkcja połykania, która może zwiększać ryzyko przypadkowego zakrztuszenia się i zachłystowego zapalenia płuc.
9. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny wynoszący ok
10. Historia czynnej gruźlicy lub ekspozycja na obszary endemiczne w ciągu 8 tygodni przed wykonaniem testu QuantiFERON®-TB podczas badania przesiewowego.
11. Pozytywny wynik testu QuantiFERON®-TB wskazujący na możliwe zakażenie gruźlicą.
12. Historia chorób związanych z niedoborem odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
13. Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego.
14. Osoby ze znanymi zaburzeniami krzepnięcia krwi lub leczone lekami przeciwzakrzepowymi lub z liczbą płytek krwi
15. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub dowody takiego nadużywania wskazane w badaniach laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badań przesiewowych.
16. Podczas badania przesiewowego badacz powinien kierować się następującymi kryteriami: a. Żaden pojedynczy parametr laboratoryjny nie może przekroczyć 3-krotności górnej granicy normy (GGN). Pojedynczy parametr podwyższony do 3-krotności GGN włącznie powinien zostać ponownie sprawdzony tak szybko, jak to możliwe, a we wszystkich przypadkach przynajmniej przed włączeniem/randomizacją, aby wykluczyć błąd laboratoryjny. W przypadku nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby, przy podwyższonym poziomie CK, ALT lub AST, do 5-krotności GGN jest dopuszczalne, jeśli inne testy wątrobowe są prawidłowe. b. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie powyżej 1,5-krotności GGN, bilirubinę całkowitą należy podzielić na bilirubinę reagującą bezpośrednią i pośrednią. W każdym przypadku stężenie bilirubiny pośredniej w surowicy nie powinno przekraczać wartości 1,6 mg/dl (27 mol/l).
17. Stosowanie leków będących inhibitorami CYP3A4, 2B6 lub 2C19 w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem iw trakcie badania.
18. Stosowanie leków będących substratami transporterów MATE1 lub MATE2-K w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem oraz w trakcie badania.
19. Stosowanie kurkumy lub produktów zawierających kurkuminę w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dawkowaniem oraz w trakcie badania.
20. Stosowanie aspiryny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych w ciągu 3 dni przed wizytą wyjściową (ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia podczas zabiegu biopsji mięśnia).
21. Jakikolwiek powód, który w opinii Badacza uniemożliwiłby uczestnikowi udział w badaniu.