Studie PaTcH: Studie 2. fáze Trametinibu a hydroxychlorochinu u pacientů s metastatickým refrakterním karcinomem pankreatu (PaTcH)

Kritéria pro zařazení:

Každý pacient musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohl zúčastnit studie:

1. Pacienti musí mít patologicky potvrzený pokročilý metastazující adenokarcinom pankreatu nebo špatně diferencovaný adenokarcinom pankreatu, který je přístupný biopsii nádoru.
2. Pacienti podstoupili alespoň jednu linii systémové terapie pro metastatické onemocnění a nemohou být přístupní k chirurgické resekci.
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
4. Věk ≥18 let.
5. Stav výkonu ECOG ≤ 1

6. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

   2. Adekvátní funkce jater definovaná:

      • hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × ULN,
      • hladina AST ≤ 2,5 × ULN a hladina ALT ≤ 2,5 × ULN (nebo u subjektů s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN)

   3. Hematologické parametry způsobilosti:

      • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
      • Počet krevních destiček ≥100 x109/l
      • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
7. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
8. Ženy ve fertilním věku nebo sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření. To platí od zahájení léčby do alespoň 16 týdnů po posledním podání studovaného léku. Zkoušející nebo určený spolupracovník musí pacientce poradit, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce je ve studii definována jako metody, které při důsledném a správném používání dosahují neúspěšnosti nižší než 1 % ročně. Mezi takové metody patří:

I. Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální). II. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční a implantovatelná). III. Nitroděložní tělísko (IUD). IV. Intrauterinní hormonální systém (IUS). V. Oboustranný tubární uzávěr. VI. Partner úspěšně vasektomii. VII. Sexuální abstinence.

Kritéria vyloučení:

Pacienti jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií vyloučení:

1. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (CTCAE stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiné nežádoucí účinky stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné.
2. Předchozí léčba inhibitorem MEK
3. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
4. Jakékoli významné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může zhoršit pacientovu toleranci studijní léčby.
5. Pacienti, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
6. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
7. Pacienti se známými metastázami centrálního nervového systému.
8. Aktivní nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu.
9. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
10. Těžká dysfunkce levé komory definovaná ejekční frakcí < 45 %
11. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
12. Známá makulopatie oka
13. Známá anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
14. Screeningem korigovaný QT interval Fridericií (QTcF) > 500 ms
15. Těhotné ženy a kojící matky jsou vyloučeny z důvodu neznámého dopadu na embrya nebo kojence
16. Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumané produkty nebo jakoukoli složku v jejich složení.
17. Současné užívání léků, o kterých je známo, že vyvolávají retinální toxicitu (např. tamoxifen) nebo látky prodlužující QT interval.
18. Známé vrozené nebo zdokumentované získané prodloužení QT intervalu.
19. Nekorigovaná hypokalémie a/nebo hypomagnezémie.