Studio PaTcH: uno studio di fase 2 su trametinib e idrossiclorochina in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico refrattario (PaTcH)

Criterio di inclusione:

Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idoneo allo studio:

1. I pazienti devono avere un adenocarcinoma pancreatico metastatico avanzato patologicamente confermato o un adenocarcinoma pancreatico scarsamente differenziato suscettibile di biopsia tumorale.
2. I pazienti hanno ricevuto almeno una linea di terapia sistemica per la malattia metastatica e non sono suscettibili di resezione chirurgica.
3. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
4. Età ≥18 anni.
5. Performance status ECOG ≤ 1

6. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.

   2. Adeguata funzionalità epatica definita da:

      • livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN,
      • un livello di AST, livello ≤ 2,5 × ULN e un livello di ALT ≤ 2,5 × ULN (o, per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato, livelli di AST e ALT ≤ 5 × ULN)

   3. Parametri di ammissibilità ematologica:

      • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
      • Conta piastrinica ≥100 x109/L
      • Emoglobina ≥ 9 g/dL
7. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
8. Le donne in età fertile o gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci. Ciò si applica dall'inizio del trattamento fino ad almeno 16 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è tenuto a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite adeguato. La contraccezione altamente efficace è definita nello studio come metodi che raggiungono un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

I. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica). II. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile). III. Dispositivo intrauterino (IUD). IV. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS). V. Occlusione tubarica bilaterale. VI. Partner vasectomizzato con successo. VII. Astinenza sessuale.

Criteri di esclusione:

I pazienti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri di esclusione:

1. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (grado CTCAE > 1); tuttavia sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altri eventi avversi di grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
2. Precedente trattamento con un inibitore di MEK
3. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
4. Qualsiasi malattia significativa che, a parere dello sperimentatore, possa compromettere la tolleranza del paziente al trattamento in studio.
5. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
7. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale.
8. Infezione attiva incontrollata, che richiede una terapia sistemica.
9. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
10. Disfunzione ventricolare sinistra grave come definita dalla frazione di eiezione < 45%
11. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
12. Maculopatia nota dell'occhio
13. Anamnesi nota o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
14. Screening intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) > 500 msec
15. Le donne incinte e le madri che allattano sono escluse a causa dell'impatto sconosciuto su embrioni o neonati
16. Ipersensibilità grave nota in precedenza ai prodotti sperimentali o a qualsiasi componente nella sua formulazione.
17. L'uso concomitante di medicinali noti per indurre tossicità retinica (ad es. tamoxifene) o agenti che prolungano l'intervallo QT.
18. Prolungamento dell'intervallo QT acquisito congenito o documentato.
19. Ipokaliemia e/o ipomagnesemia non corretta.