Estudo PaTcH: um estudo de fase 2 de trametinibe e hidroxicloroquina em pacientes com câncer pancreático metastático refratário (PaTcH)

Critério de inclusão:

Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser elegível para o estudo:

1. Os pacientes devem ter adenocarcinoma pancreático metastático avançado patologicamente confirmado ou adenocarcinoma pancreático pouco diferenciado passível de biópsia do tumor.
2. Os pacientes receberam pelo menos uma linha de terapia sistêmica para doença metastática e não são passíveis de ressecção cirúrgica.
3. Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1.
4. Idade ≥18 anos.
5. Estado de desempenho ECOG ≤ 1

6. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   1. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

   2. Função hepática adequada definida por:

      • nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN,
      • um nível de AST ≤ 2,5 × LSN e um nível de ALT ≤ 2,5 × LSN (ou, para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado, níveis de AST e ALT ≤ 5 × LSN)

   3. Parâmetros hematológicos de elegibilidade:

      • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
      • Contagem de plaquetas ≥100 x109/L
      • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
7. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
8. Mulheres com potencial para engravidar ou homens sexualmente ativos devem concordar em usar medidas contraceptivas altamente eficazes. Isso se aplica desde o início do tratamento até pelo menos 16 semanas após a última administração do medicamento do estudo. O investigador ou um associado designado deve aconselhar o paciente sobre como obter um controle de natalidade adequado. A contracepção altamente eficaz é definida no estudo como métodos que atingem uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:

I. Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénios e progestagénios) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica). II. Contraceção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável e implantável). III. Dispositivo intra-uterino (DIU). 4. Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU). V. Oclusão tubária bilateral. VI. Parceiro vasectomizado com sucesso. VII. Abstinência sexual.

Critério de exclusão:

Os pacientes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão se aplicar:

1. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (CTCAE Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outros EAs de Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
2. Tratamento prévio com um inibidor de MEK
3. História conhecida de teste positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
4. Qualquer doença significativa que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do paciente ao tratamento do estudo.
5. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
6. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
7. Pacientes com metástases conhecidas do sistema nervoso central.
8. Infecção ativa descontrolada, requerendo terapia sistêmica.
9. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
10. Disfunção ventricular esquerda grave definida por fração de ejeção < 45%
11. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
12. Maculopatia conhecida do olho
13. História conhecida ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
14. Triagem do intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 500 mseg
15. Mulheres grávidas e mães que amamentam são excluídas devido ao impacto desconhecido em embriões ou bebês
16. Hipersensibilidade prévia grave conhecida a produtos sob investigação ou a qualquer componente de sua formulação.
17. Uso concomitante de medicamentos conhecidos por induzir toxicidade retiniana (p. tamoxifeno) ou agentes prolongadores do intervalo QT.
18. Prolongamento QT adquirido congênito ou documentado conhecido.
19. Hipocalemia e/ou hipomagnesemia não corrigida.