PaTcH-Studie: Eine Phase-2-Studie zu Trametinib und Hydroxychloroquin bei Patienten mit metastasiertem, refraktärem Bauchspeicheldrüsenkrebs (PaTcH)

Einschlusskriterien:

Jeder Patient muss alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:

1. Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes fortgeschrittenes metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas oder ein schlecht differenziertes Adenokarzinom des Pankreas haben, das für eine Tumorbiopsie zugänglich ist.
2. Die Patienten haben mindestens eine systemische Therapie gegen Metastasen erhalten und sind für eine chirurgische Resektion nicht geeignet.
3. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien haben.
4. Alter ≥18 Jahre.
5. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

6. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   1. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.

   2. Angemessene Leberfunktion definiert durch:

      • Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN,
      • ein AST-Spiegel ≤ 2,5 × ULN und ein ALT-Spiegel ≤ 2,5 × ULN (oder bei Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 × ULN)

   3. Hämatologische Eignungsparameter:

      • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
      • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
      • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
7. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
8. Frauen im gebärfähigen Alter oder sexuell aktive Männer müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmaßnahmen zustimmen. Dies gilt ab Beginn der Behandlung bis mindestens 16 Wochen nach der letzten Gabe des Studienmedikaments. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter muss die Patientin beraten, wie sie eine angemessene Empfängnisverhütung erreichen kann. Als hochwirksame Verhütung werden in der Studie Methoden definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagerquote von weniger als 1 % pro Jahr erreichen. Zu diesen Methoden gehören:

I. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal). II. Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar und implantierbar). III. Intrauterinpessar (IUP). IV. Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS). V. Bilateraler Tubenverschluss. VI. Erfolgreich vasektomierter Partner. VII. Sexuelle Abstinenz.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien zutrifft:

1. anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (CTCAE-Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere UEs Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
2. Vorbehandlung mit einem MEK-Hemmer
3. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
4. Jede signifikante Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verträglichkeit des Studienmedikaments durch den Patienten beeinträchtigen kann.
5. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung andere Prüfpräparate erhalten.
6. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
7. Patienten mit bekannten Metastasen des zentralen Nervensystems.
8. Aktive unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
10. Schwere linksventrikuläre Dysfunktion, definiert als Ejektionsfraktion < 45 %
11. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
12. Bekannte Makulopathie des Auges
13. Bekannte Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen retinalen Venenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
14. Screening korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) > 500 ms
15. Schwangere und stillende Mütter sind aufgrund unbekannter Auswirkungen auf Embryonen oder Säuglinge ausgeschlossen
16. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen Prüfprodukte oder einen Bestandteil ihrer Formulierung.
17. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie retinale Toxizität hervorrufen (z. Tamoxifen) oder Mittel zur Verlängerung des QT-Intervalls.
18. Bekannte angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung.
19. Unkorrigierte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie.