Předběžné plánování matematických modelů v EUS naváděné laserové ablaci pankreatických lézí (LA-EUS MOD)

Pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC) je čtvrtou příčinou úmrtí na rakovinu v západních zemích s odhadem 57 600 nových případů a 47 050 úmrtí v roce 2020 v USA.

Vzhledem k tomu, že počet úmrtí v důsledku této smrtelné nemoci rychle roste, odhaduje se, že se do roku 2030 stane druhou hlavní příčinou úmrtí souvisejících s nádory.

Vysoká úmrtnost PDAC je způsobena několika příčinami, včetně: i) špatné včasné diagnózy, ii) těžké biologické agresivity a iii) nedostatečné odpovědi na systémové terapie.

Chirurgická resekce, tedy pankreatektomie, představuje v současnosti jedinou široce přijímanou léčebnou možnost s potenciálem prodloužit dlouhodobé přežití. Pouze 20 % pacientů je však v době diagnózy vhodnými kandidáty na chirurgický zákrok. U většiny pacientů je onemocnění v pokročilém nebo metastatickém stádiu a chirurgická resekce nepřichází v úvahu. V těchto posledních případech jsou k dispozici pouze paliativní řešení.

V současné době roste zájem o výzkum nových a alternativních terapeutických strategií, které by mohly být použity v synergii s radioterapií a chemoterapií. Tyto metody zahrnují inokulaci protinádorových látek do léze prostřednictvím laparoskopického, perkutánního nebo echoendoskopického (EUS) vedení a lokoregionální ablace ke snížení nádorové hmoty.

Toto řešení může být výhodné zejména pro pacienty, kteří jsou po chemoterapii stabilní, bez známek regrese ani progrese onemocnění. Ablaci lze získat různými druhy zdrojů energie, včetně radiofrekvenční, mikrovlnné a laserové.

První studii EUS naváděné LA na lidských pacientech provedl Di Matteo a spolupracovníci, kteří nedávno provedli prospektivní studii o proveditelnosti EUS naváděné LA v případech inoperabilního a lokálně pokročilého PDAC. Celkem 9 pacientů s karcinomem pankreatu stadia III bylo vyšetřeno a podstoupilo EUS naváděnou LA. Vlákno bylo umístěno do horní části léze a byly aplikovány následující parametry výkonu laseru: 2 W pro 800 J, 1000 J nebo 1200 J; 3 W pro 800 J, 1000 J nebo 1200 J; 4 W pro 800 J, 1000 J nebo 1200 J. Doba aplikace se automaticky pohybuje mezi 200 a 600 s, podle hodnot výkonu. Při technickém provedení postupu nebyly zaznamenány žádné potíže. Vlákno bylo jasně viditelné v rámci cílené léze po celou dobu aplikace laserové energie. Během procedury byla špička vlákna postupně obklopena hyperechogenní oblastí. Tento efekt neohrozil endosonografickou vizualizaci jehly uvnitř léze. Na konci ablace EUS zvýraznila hyperechogenní oblast podél dráhy sondy, obklopenou nehomogenní tkání s hyperechogenními oblastmi. Nebyly zjištěny žádné relevantní komplikace. Kontrolní CT snímky po 24 hodinách, 7 dnech a 30 dnech prokázaly dobře definované koagulační nekrotické oblasti. Průměrné ablační objemy získané při 800 J poklesly o 85 % (1,18 cm3 po 24 hodinách proti 0,17 cm3 po 30 dnech). Průměrné ablační objemy získané při 1000 J poklesly o 76 % (3,16 cm3 po 24 hodinách proti 0,80 cm3 po 30 dnech). Nakonec se průměrné ablační objemy při 1200 J snížily o 44 % po 30 dnech od léčby (1,77 cm3 po 24 hodinách proti 0,98 cm3 po 30 dnech). Podle těchto výsledků dosáhla konfigurace výkonu 4 W / 1000 J největšího ablačního objemu, bez klinických komplikací.

Aby bylo možné provést studii zaměřenou na kompletní léčbu léze, je nutné identifikovat parametry laseru, které jsou specifické pro velikost a umístění léze. Jak zjistila nedávná studie Paiella, výběr nastavení a manipulace s laserovým zařízením vyžaduje určitou křivku učení. Proto prediktivní matematický model parametrů nastavení může být velmi přínosný pro zjednodušení ablačního postupu. Navíc při absenci správných parametrů může dojít k několika potenciálním komplikacím, jako je akutní pankreatitida, krvácení z přilehlých cévních struktur, perforace duodena nebo léze žlučových cest.

Účinnost prediktivních modelů pro LA již byla prokázána v některých ex vivo a preklinických studiích, a to jak na slinivce, tak na jiných tkáních.

S ohledem na všechny výše uvedené aspekty tento protokol představuje prospektivní intervenční studii zaměřenou na analýzu a použitelnost prediktivních matematických modelů pro výpočet nastavení laseru při ablaci pankreatické léze pomocí EUS naváděné LA.

Vyšetřovatelé použijí matematický model pro výpočet parametrů laseru (výkon, doba léčby), přičemž zohlední velikost nádoru a některé anatomické charakteristiky, jako je blízkost krevních cév. Cíle této studie spadají do cílů evropského projektu LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/), jehož je profesor Saccomandi hlavním řešitelem a Dr. Di Matteo je odborníkem na klinické postupy.

Jedná se o prospektivní intervenční studii zahrnující dvě italská centra, Operative Digestive Endoscopy UOC Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico ("Koordinační centrum") a Katedru strojního inženýrství Politecnico di Milano.

Jedná se o nekontrolovanou, nerandomizovanou intervenční studii proveditelnosti s nekomerčním účelem.

Operativní trávicí endoskopie UOC Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico bude zodpovědná za registraci pacientů a provádění lékařských procedur. Katedra strojního inženýrství Politecnico di Milano bude pracovat na odhadu parametrů laseru pomocí matematického modelu. K tomuto účelu budou použity předoperační radiologické snímky kandidátů.

Pacienti se stupněm III a IV PDAC; nefunkční nebo fungující neuroendokrinní nádory; pankreatické metastázy z renálního karcinomu budou hodnoceny a zahrnuty do studie, pokud jsou vhodné.

Všichni pacienti budou sledováni v Koordinačním centru od zařazení až po smrt nebo ukončení studie.

Popis studijních postupů:

1. Předoperační pořízení radiologického snímku.

   MR snímky shromážděné do 7 dnů před procedurou řízenou LA EUS použijí spolupracovníci studie k rekonstrukci modelu pacienta. V modelu pacienta bude použita velikost nádoru a některé anatomické rysy, jako je blízkost krevních cév. K odhadu optimálních parametrů pro laser (výkon, energie, čas) budou použity techniky segmentace obrazu, rekonstrukce 3D geometrie a matematická simulace interakce laser-tkáň podle postupu popsaného Scottem et al. Konkrétně bude software Mimics Innovation Suite použit k získání 3D geometrie anatomické části zájmu (slinivka, nádor, okolní struktury). To bude poté importováno do výpočetního softwaru konečných prvků (Comsol Multiphysics), který umožňuje vypočítat správná a pro pacienta specifická nastavení.

2. Odhad nastavení parametrů laseru pomocí matematického modelu

   Matematický model je založen na simulacích konečných prvků implementovaných pomocí komerčního softwaru Comsol Multiphysics, jak již dříve navrhli Scott et al. Nastavení laseru bude založeno na hodnotách vypočítaných v experimentu Di Mattea a spolupracovníků, jak dříve provedli Saccomandi et al. na ex vivo modelech. Tato část studie bude realizována ve spolupráci s Katedrou strojního inženýrství Politecnico di Milano v rámci evropského projektu LASEROPTIMAL (www.laseroptimal.polimi.it), koordinuje Paola Saccomandi a pro kterou je Dr. Di Matteo externím odborníkem.

3. LA EUS naváděné

EUS bude provedena lineárním endoskopem FUJIFILM EG-580UT. Výkony budou prováděny u pacienta v hluboké sedaci, umístěné na levém boku.

Bezprostředně před výkonem a následující 3 dny budou podávána profylaktická antibiotika (ceftriaxon 1 g dvakrát denně intravenózně). LA bude prováděno laserovým světlem 980 nm (EUFOTON Laser Spectrum) vedeným 300 μm optickým vláknem (EUFOTON). Pro umístění optického vlákna bude použita jehla 22 Gauge (Boston Scientific Expect Slimline).

Vyčnívání konce vlákna od hrotu jehly by mělo být 5 mm. Po správném umístění vlákna uvnitř nádoru může začít ablační léčba. Jakmile se dostane do léze, jehla bude mírně zatažena a vlákno bude jemně vytlačeno z hrotu jehly o délku 5 mm. Vlákno bude umístěno v horní části léze a laser bude zapnut. Použije se nastavení laseru odhadnuté matematickým modelem. Celkový počet ablací bude záviset na radiologických charakteristikách léze a lokalizaci. Zvláštní pozornost je třeba věnovat 1 cm mezi špičkou vlákna, stěnami hlavních cév a případnými kovovými stenty.