Modèles mathématiques de pré-planification dans l'ablation laser guidée par EUS des lésions pancréatiques (LA-EUS MOD)

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la quatrième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux, avec une estimation de 57 600 nouveaux cas et 47 050 décès en 2020 aux États-Unis.

Étant donné que le nombre de décès dus à cette maladie mortelle augmente rapidement, on estime qu'elle deviendra la deuxième cause de décès liée à la tumeur d'ici 2030.

Le taux de mortalité élevé du PDAC est dû à plusieurs causes, notamment : i) un mauvais diagnostic précoce, ii) l'agressivité biologique sévère et iii) l'absence de réponse aux thérapies systémiques.

À l'heure actuelle, la résection chirurgicale, c'est-à-dire la pancréatectomie, représente la seule option de traitement largement acceptée susceptible d'augmenter la survie à long terme. Cependant, seuls 20% des patients sont des candidats chirurgicaux appropriés au moment du diagnostic. Chez la majorité des patients, la maladie est à un stade avancé ou métastatique, et la résection chirurgicale ne représente pas une option possible. Dans ces derniers cas, seules des solutions palliatives sont disponibles.

De nos jours, il existe un intérêt croissant pour la recherche de stratégies thérapeutiques nouvelles et alternatives qui pourraient être utilisées en synergie avec la radiothérapie et la chimiothérapie. Ces méthodes comprennent l'inoculation d'agents antitumoraux dans la lésion, par guidage laparoscopique, percutané ou échoendoscopique (EUS) et l'ablation locorégionale pour réduire la masse tumorale.

Cette solution peut être particulièrement bénéfique pour les patients qui sont stables après la chimiothérapie, sans aucun signe de régression ni de progression de la maladie. L'ablation peut être obtenue avec différents types de sources d'énergie, notamment la radiofréquence, les micro-ondes et le laser.

La première étude de l'AL guidée par l'EUS sur des patients humains a été menée par Di Matteo et ses collaborateurs qui ont récemment réalisé une étude prospective sur la faisabilité de l'AL guidée par l'EUS dans les cas de PDAC inopérable et localement avancé. Un total de 9 patients atteints d'un cancer du pancréas de stade III ont été dépistés et ont subi une LA guidée par EUS. La fibre était placée dans la partie supérieure de la lésion et les paramètres de puissance laser suivants étaient appliqués : 2 W pour 800 J, 1000 J ou 1200 J ; 3 W pour 800 J, 1000 J ou 1200 J ; 4 W pour 800 J, 1000 J ou 1200 J. Le temps d'application varie automatiquement entre 200 et 600 s, selon les valeurs de puissance. Aucune difficulté n'a été rencontrée dans l'exécution technique de la procédure. La fibre était clairement visible au sein de la lésion ciblée, pendant toute la durée de l'application de l'énergie laser. Au cours de l'intervention, la pointe de la fibre s'est progressivement entourée d'une zone hyperéchogène. Cet effet n'a pas compromis la visualisation endosonographique de l'aiguille à l'intérieur de la lésion. A la fin de l'ablation, l'EUS a mis en évidence une zone hyperéchogène le long du trajet de la sonde, entourée de tissu non homogène avec des zones hyperéchogènes. Aucune complication pertinente n'a été trouvée. Les tomodensitogrammes de contrôle après 24 heures, 7 jours et 30 jours ont montré des zones nécrotiques coagulantes bien définies. Les volumes moyens d'ablation obtenus à 800 J ont diminué de 85 % (1,18 cm3 après 24 heures contre 0,17 cm3 après 30 jours). Les volumes moyens d'ablation obtenus à 1000 J ont diminué de 76 % (3,16 cm3 après 24 heures contre 0,80 cm3 après 30 jours). Enfin, les volumes moyens d'ablation à 1200 J ont diminué de 44 % après 30 jours de traitement (1,77 cm3 après 24 heures contre 0,98 cm3 après 30 jours). Selon ces résultats, la configuration de puissance 4 W / 1000 J atteint le plus grand volume d'ablation, sans complications cliniques.

Afin de réaliser une étude visant le traitement complet de la lésion, il est nécessaire d'identifier les paramètres laser spécifiques à la taille et à la localisation de la lésion. Comme identifié dans une étude récente de Paiella, le choix des réglages et de la manipulation de l'appareil laser nécessite une certaine courbe d'apprentissage. Par conséquent, un modèle mathématique prédictif des paramètres de réglage peut être très bénéfique pour simplifier la procédure ablative. De plus, en l'absence de paramètres corrects, plusieurs complications potentielles peuvent survenir, telles qu'une pancréatite aiguë, un saignement des structures vasculaires adjacentes, une perforation duodénale ou une lésion des voies biliaires.

L'efficacité des modèles prédictifs d'AL a déjà été démontrée dans certaines études ex vivo et précliniques, tant sur le pancréas que sur d'autres tissus.

Considérant tous les aspects ci-dessus, le présent protocole présente une étude interventionnelle prospective visant à l'analyse et l'applicabilité des modèles mathématiques prédictifs pour le calcul des paramètres laser dans l'ablation de la lésion pancréatique au moyen d'un LA guidé EUS.

Les enquêteurs utiliseront un modèle mathématique pour le calcul des paramètres laser (puissance, temps de traitement), en tenant compte de la taille de la tumeur et de certaines caractéristiques anatomiques, comme la proximité des vaisseaux sanguins. Les objectifs de cette étude s'inscrivent dans les objectifs du projet européen LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/) dont le professeur Saccomandi est chercheur principal et le Dr Di Matteo est un expert en procédures cliniques.

Il s'agit d'une étude interventionnelle prospective impliquant deux centres italiens, l'UOC d'endoscopie digestive opératoire de la Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (le "Centre de coordination") et le Département de génie mécanique du Politecnico di Milano.

Il s'agit d'une étude de faisabilité interventionnelle non contrôlée, non randomisée et à but non commercial.

L'UOC d'endoscopie digestive opératoire de la Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico sera responsable de l'inscription des patients et de l'exécution des procédures médicales. Le Département de Génie Mécanique du Politecnico di Milano travaillera sur l'estimation des paramètres laser à l'aide d'un modèle mathématique. Des images radiologiques préopératoires des candidats seront utilisées à cette fin.

Patients atteints de PDAC de stade III et IV ; tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles ou fonctionnelles ; les métastases pancréatiques du carcinome à cellules rénales seront évaluées et incluses dans l'étude si elles sont éligibles.

Tous les patients seront suivis au centre de coordination de l'inscription au décès ou à la fin de l'étude.

Description des procédures d'étude :

1. Acquisition d'images radiologiques préopératoires.

   Les images IRM collectées dans les 7 jours précédant la procédure guidée LA EUS seront utilisées par les collaborateurs de l'étude pour reconstruire le modèle du patient. La taille de la tumeur et certaines caractéristiques anatomiques, telles que la proximité des vaisseaux sanguins, seront utilisées dans le modèle du patient. Des techniques de segmentation d'image, de reconstruction géométrique 3D et de simulation mathématique de l'interaction laser-tissu seront utilisées pour estimer les paramètres optimaux pour le laser (puissance, énergie, temps), selon la procédure décrite par Scott et al. Plus précisément, le logiciel Mimics Innovation Suite sera utilisé pour obtenir la géométrie 3D de la partie anatomique d'intérêt (pancréas, tumeur, structures environnantes). Celui-ci sera ensuite importé dans un logiciel de calcul par éléments finis (Comsol Multiphysics) permettant de calculer les paramètres corrects et spécifiques au patient.

2. Estimation des réglages des paramètres laser avec le modèle mathématique

   Le modèle mathématique est basé sur des simulations par éléments finis mises en œuvre à l'aide du logiciel commercial Comsol Multiphysics, comme précédemment proposé par Scott et al. Les paramètres laser seront basés sur les valeurs calculées dans l'expérimentation de Di Matteo et ses collègues, comme précédemment effectué par Saccomandi et al. sur des modèles ex vivo. Cette partie de l'étude sera réalisée en collaboration avec le Département de Génie Mécanique du Politecnico di Milano dans le cadre du projet européen LASEROPTIMAL (www.laseroptimal.polimi.it), coordonné par Paola Saccomandi, et pour lequel le Dr Di Matteo est un expert externe.

3. LA EUS-guidé

L'EUS sera réalisée avec un endoscope linéaire FUJIFILM EG-580UT. Les procédures seront réalisées sur le patient sous sédation profonde, positionné sur le flanc gauche.

Des antibiotiques prophylactiques seront administrés immédiatement avant la procédure et pendant les 3 jours suivants (ceftriaxone 1 g deux fois par jour par voie intraveineuse). LA sera réalisée avec une lumière laser de 980 nm (EUFOTON Laser Spectrum) guidée par une fibre optique de 300 μm (EUFOTON). Une aiguille de calibre 22 (Boston Scientific Expect Slimline) sera utilisée pour le placement de la fibre optique.

La saillie de l'extrémité de la fibre à partir de la pointe de l'aiguille doit être de 5 mm. Après le placement correct de la fibre à l'intérieur de la tumeur, le traitement d'ablation peut commencer. Une fois à l'intérieur de la lésion, l'aiguille sera légèrement rétractée et la fibre sera doucement poussée hors de la pointe de l'aiguille sur une longueur de 5 mm. La fibre sera placée au sommet de la lésion et le laser sera allumé. Les paramètres laser estimés par le modèle mathématique seront utilisés. Le nombre total d'ablations dépendra des caractéristiques radiologiques de la lésion et de sa localisation. Une attention particulière doit être accordée pour avoir 1 cm entre la pointe de la fibre, les parois des vaisseaux principaux et les stents métalliques éventuellement présents.