Pre-planning wiskundige modellen in EUS-geleide laserablatie van pancreaslaesies (LA-EUS MOD)

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) is de vierde doodsoorzaak door kanker in westerse landen, met een schatting van 57.600 nieuwe gevallen en 47.050 sterfgevallen in 2020 in de VS.

Aangezien het aantal sterfgevallen als gevolg van deze dodelijke ziekte snel toeneemt, wordt geschat dat het tegen 2030 de tweede belangrijkste doodsoorzaak door tumoren zal zijn.

Het hoge sterftecijfer van PDAC is te wijten aan verschillende oorzaken, waaronder: i) een slechte vroege diagnose, ii) de ernstige biologische agressiviteit en iii) het gebrek aan respons op de systemische therapieën.

Op dit moment is chirurgische resectie, d.w.z. pancreatectomie, de enige algemeen aanvaarde behandelingsoptie met het potentieel om de overleving op lange termijn te vergroten. Echter, slechts 20% van de patiënten zijn geschikte chirurgische kandidaten op het moment van de diagnose. Bij de meerderheid van de patiënten bevindt de ziekte zich in een vergevorderd of uitgezaaid stadium en is chirurgische resectie geen mogelijke optie. In deze laatste gevallen zijn alleen palliatieve oplossingen beschikbaar.

Tegenwoordig is er een groeiende belangstelling voor het onderzoek naar nieuwe en alternatieve therapeutische strategieën die kunnen worden gebruikt in synergie met radiotherapie en chemotherapie. Deze methoden omvatten de inoculatie van antitumormiddelen in de laesie, door middel van laparoscopische, percutane of echo-endoscopische (EUS) begeleiding en locoregionale ablatie om de tumormassa te verminderen.

Deze oplossing kan met name gunstig zijn voor patiënten die stabiel zijn na de chemotherapie, zonder enige tekenen van ziekteregressie of -progressie. De ablatie kan worden verkregen met verschillende soorten energiebronnen, waaronder radiofrequentie, microgolven en lasers.

De eerste studie van EUS-geleide LA bij menselijke patiënten werd uitgevoerd door Di Matteo en medewerkers die onlangs een prospectieve studie hebben uitgevoerd naar de haalbaarheid van EUS-geleide LA in gevallen van inoperabele en lokaal geavanceerde PDAC. In totaal werden 9 patiënten met pancreaskanker stadium III gescreend en ondergingen EUS-geleide LA. De vezel werd in het bovenste deel van de laesie geplaatst en de volgende laservermogensparameters werden toegepast: 2 W voor 800 J, 1000 J of 1200 J; 3 W voor 800 J, 1000 J of 1200 J; 4 W voor 800 J, 1000 J of 1200 J. De applicatietijd varieert automatisch tussen 200 en 600 s, afhankelijk van de vermogenswaarden. Er werden geen moeilijkheden ondervonden bij de technische uitvoering van de procedure. De vezel was duidelijk zichtbaar in de beoogde laesie, gedurende de gehele duur van de toepassing van laserenergie. Tijdens de procedure werd de punt van de vezel geleidelijk omgeven door een hyperechoïsch gebied. Dit effect bracht de endosonografische visualisatie van de naald in de laesie niet in gevaar. Aan het einde van de ablatie markeerde de EUS een hyperechoisch gebied langs het pad van de sonde, omgeven door niet-homogeen weefsel met hyperechoïsche gebieden. Er werden geen relevante complicaties gevonden. Controle CT-scans na 24 uur, 7 dagen en 30 dagen toonden goed gedefinieerde coagulatieve necrotische gebieden. De gemiddelde ablatievolumes verkregen bij 800 J daalden met 85% (1,18 cm3 na 24 uur tegen 0,17 cm3 na 30 dagen). De gemiddelde ablatievolumes verkregen bij 1000 J daalden met 76% (3,16 cm3 na 24 uur tegen 0,80 cm3 na 30 dagen). Ten slotte daalden de gemiddelde ablatievolumes bij 1200 J met 44% na 30 dagen behandeling (1,77 cm3 na 24 uur tegen 0,98 cm3 na 30 dagen). Volgens deze resultaten bereikte de vermogensconfiguratie van 4 W / 1000 J het grootste ablatievolume, zonder klinische complicaties.

Om een ​​onderzoek uit te voeren gericht op de volledige behandeling van de laesie, is het noodzakelijk om de laserparameters te identificeren die specifiek zijn voor de grootte en locatie van de laesie. Zoals vastgesteld in een recente studie van Paiella, vereist de keuze van instellingen en bediening van het laserapparaat een bepaalde leercurve. Daarom kan een voorspellend wiskundig model van de instellingsparameters zeer nuttig zijn om de ablatieve procedure te vereenvoudigen. Bovendien kunnen bij afwezigheid van correcte parameters verschillende mogelijke complicaties optreden, zoals acute pancreatitis, bloeding uit aangrenzende vasculaire structuren, perforatie van de twaalfvingerige darm of laesie van de galwegen.

De effectiviteit van voorspellende modellen voor LA is al aangetoond in enkele ex vivo en preklinische studies, zowel op de alvleesklier als op andere weefsels.

Rekening houdend met alle bovenstaande aspecten, presenteert het huidige protocol een prospectieve interventionele studie gericht op de analyse en toepasbaarheid van voorspellende wiskundige modellen voor de berekening van laserinstellingen bij de ablatie van pancreaslaesie door middel van een EUS-geleide LA.

De onderzoekers zullen een wiskundig model gebruiken voor de berekening van de laserparameters (vermogen, behandeltijd), rekening houdend met de grootte van de tumor en enkele anatomische kenmerken, zoals de nabijheid van bloedvaten. De doelstellingen van deze studie vallen binnen de doelstellingen van het Europese project LASER OPTIMAL (Laser Ablatie: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/) waarvan professor Saccomandi hoofdonderzoeker is en Dr. Di Matteo is een expert voor klinische procedures.

Dit is een prospectieve interventionele studie waarbij twee Italiaanse centra betrokken zijn, de Operative Digestive Endoscopie UOC van Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (het "coördinerende centrum") en de afdeling Werktuigbouwkunde van Politecnico di Milano.

Dit is een niet-gecontroleerde, niet-gerandomiseerde interventionele haalbaarheidsstudie met een niet-commercieel doel.

De Operative Digestive Endoscopie UOC van Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico zal verantwoordelijk zijn voor het inschrijven van patiënten en het uitvoeren van de medische procedures. De afdeling Werktuigbouwkunde van Politecnico di Milano zal werken aan de schatting van laserparameters met behulp van een wiskundig model. Hiervoor worden preoperatieve radiologische beelden van de kandidaten gebruikt.

Patiënten met stadium III en IV PDAC; niet-functionerende of functionerende neuro-endocriene tumoren; pancreasmetastasen van niercelcarcinoom zullen worden geëvalueerd en, indien in aanmerking komend, in de studie worden opgenomen.

Alle patiënten zullen worden gevolgd in het coördinatiecentrum vanaf de inschrijving tot het overlijden of het einde van de studie.

Beschrijving van studieprocedures:

1. Preoperatieve radiologische beeldacquisitie.

   MR-beelden die binnen 7 dagen vóór de LA EUS-geleide procedure zijn verzameld, zullen door de onderzoeksmedewerkers worden gebruikt om het patiëntmodel te reconstrueren. De tumorgrootte en enkele anatomische kenmerken, zoals de nabijheid van bloedvaten, zullen worden gebruikt in het model van de patiënt. Technieken van beeldsegmentatie, 3D-geometriereconstructie en wiskundige simulatie van laser-weefselinteractie zullen worden gebruikt om de optimale parameters voor de laser (vermogen, energie, tijd) te schatten volgens de procedure beschreven door Scott et al. Specifiek zal de Mimics Innovation Suite-software worden gebruikt om de 3D-geometrie te verkrijgen van het anatomische deel van belang (pancreas, tumor, omliggende structuren). Dit wordt vervolgens geïmporteerd in eindige-elementencomputersoftware (Comsol Multiphysics), zodat de juiste en patiëntspecifieke instellingen kunnen worden berekend.

2. Schatting van laserparameterinstellingen met het wiskundige model

   Het wiskundige model is gebaseerd op eindige-elementensimulaties die zijn geïmplementeerd met behulp van de commerciële Comsol Multiphysics-software, zoals eerder voorgesteld door Scott et al. Laserinstellingen zullen gebaseerd zijn op waarden die zijn berekend in de experimenten van Di Matteo en collega's, zoals eerder uitgevoerd door Saccomandi et al. op ex vivo-modellen. Dit deel van de studie zal worden uitgevoerd in samenwerking met de afdeling Werktuigbouwkunde van Politecnico di Milano als onderdeel van het Europese LASEROPTIMAL-project (www.laseroptimal.polimi.it), gecoördineerd door Paola Saccomandi, en waarvoor Dr. Di Matteo een externe deskundige is.

3. LA EUS-geleid

EUS wordt uitgevoerd met een FUJIFILM EG-580UT lineaire endoscoop. Procedures zullen worden uitgevoerd op de patiënt onder diepe sedatie, gepositioneerd op de linkerflank.

Profylactische antibiotica zullen onmiddellijk vóór de procedure en gedurende de volgende 3 dagen worden toegediend (ceftriaxon 1 g tweemaal daags intraveneus). LA zal worden uitgevoerd met een 980 nm laserlicht (EUFOTON Laser Spectrum) geleid door een 300 μm optische vezel (EUFOTON). Een naald van 22 gauge (Boston Scientific Expect Slimline) wordt gebruikt voor de plaatsing van de optische vezels.

Het uitsteeksel van het vezeluiteinde vanaf de naaldpunt moet 5 mm zijn. Na de juiste plaatsing van de vezel in de tumor kan de ablatiebehandeling beginnen. Eenmaal in de laesie wordt de naald iets teruggetrokken en wordt de vezel voorzichtig over een lengte van 5 mm uit de naaldpunt geduwd. De vezel wordt bovenaan de laesie geplaatst en de laser wordt ingeschakeld. De laserinstellingen geschat door het wiskundige model zullen worden gebruikt. Het totale aantal ablaties zal afhangen van de radiologische kenmerken van de laesie en de locatie. Er moet speciaal op worden gelet dat er 1 cm ruimte is tussen de vezeltip, de wanden van de hoofdvaten en eventueel aanwezige metalen stents.