Pré-planejamento de modelos matemáticos em ablação a laser guiada por USE de lesões pancreáticas (LA-EUS MOD)

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é a quarta causa de morte por câncer nos países ocidentais, com uma estimativa de 57.600 novos casos e 47.050 mortes em 2020 nos EUA.

Como o número de mortes devido a esta doença letal está aumentando rapidamente, estima-se que se torne a segunda principal causa de morte relacionada ao tumor até 2030.

A elevada taxa de mortalidade do PDAC deve-se a várias causas, incluindo: i) um mau diagnóstico precoce, ii) a agressividade biológica grave e iii) a falta de resposta às terapêuticas sistémicas.

Atualmente, a ressecção cirúrgica, ou seja, a pancreatectomia, representa a única opção de tratamento amplamente aceita com potencial para aumentar a sobrevida em longo prazo. No entanto, apenas 20% dos pacientes são candidatos cirúrgicos adequados no momento do diagnóstico. Na maioria dos pacientes, a doença está em estágio avançado ou metastático, e a ressecção cirúrgica não representa uma opção possível. Nestes últimos casos, apenas estão disponíveis soluções paliativas.

Atualmente existe um interesse crescente na investigação de novas e alternativas estratégias terapêuticas que possam ser utilizadas em sinergia com a radioterapia e a quimioterapia. Esses métodos incluem a inoculação de agentes antitumorais no interior da lesão, por meio de orientação laparoscópica, percutânea ou ecoendoscópica (EUS) e ablação locorregional para redução da massa tumoral.

Esta solução pode ser particularmente benéfica para aqueles pacientes que estão estáveis ​​após a quimioterapia, sem sinais de regressão ou progressão da doença. A ablação pode ser obtida com diferentes tipos de fontes de energia, incluindo radiofrequência, micro-ondas e laser.

O primeiro estudo de AL guiado por EUS em pacientes humanos foi conduzido por Di Matteo e colaboradores que recentemente realizaram um estudo prospectivo sobre a viabilidade de AL guiado por EUS em casos de PDAC inoperável e localmente avançado. Um total de 9 pacientes com câncer pancreático estágio III foram rastreados e submetidos a LA guiada por EUS. A fibra foi colocada na parte superior da lesão e os seguintes parâmetros de potência do laser foram aplicados: 2 W para 800 J, 1000 J ou 1200 J; 3 W para 800 J, 1.000 J ou 1.200 J; 4 W para 800 J, 1.000 J ou 1.200 J. O tempo de aplicação varia automaticamente entre 200 e 600 s, de acordo com os valores de potência. Não houve dificuldade na execução técnica do procedimento. A fibra era claramente visível dentro da lesão alvo, durante toda a duração da aplicação da energia do laser. Durante o procedimento, a ponta da fibra foi progressivamente circundada por uma área hiperecóica. Esse efeito não comprometeu a visualização endossonográfica da agulha no interior da lesão. Ao final da ablação, a USE destacou uma área hiperecóica ao longo do trajeto da sonda, circundada por tecido não homogêneo com áreas hiperecóicas. Não foram encontradas complicações relevantes. Tomografias computadorizadas de controle após 24 horas, 7 dias e 30 dias mostraram áreas de necrose coagulativa bem definidas. Os volumes médios de ablação obtidos a 800 J diminuíram 85% (1,18 cm3 após 24 horas contra 0,17 cm3 após 30 dias). Os volumes médios de ablação obtidos a 1000 J diminuíram 76% (3,16 cm3 após 24 horas contra 0,80 cm3 após 30 dias). Finalmente, os volumes médios de ablação a 1200 J diminuíram 44% após 30 dias de tratamento (1,77 cm3 após 24 horas contra 0,98 cm3 após 30 dias). De acordo com esses resultados, a configuração de potência de 4 W / 1000 J alcançou o maior volume de ablação, sem complicações clínicas.

Para realizar um estudo visando o tratamento completo da lesão, é necessário identificar os parâmetros do laser que são específicos ao tamanho e localização da lesão. Conforme identificado em estudo recente de Paiella, a escolha das configurações e manuseio do aparelho a laser requer certa curva de aprendizado. Portanto, um modelo matemático preditivo dos parâmetros de configuração pode ser muito benéfico para simplificar o procedimento ablativo. Além disso, na ausência de parâmetros corretos, várias complicações potenciais podem ocorrer, como pancreatite aguda, sangramento de estruturas vasculares adjacentes, perfuração duodenal ou lesão das vias biliares.

A eficácia de modelos preditivos para AL já foi demonstrada em alguns estudos ex vivo e pré-clínicos, tanto no pâncreas quanto em outros tecidos.

Considerando todos os aspectos acima, o presente protocolo apresenta um estudo prospectivo de intervenção visando a análise e aplicabilidade de modelos matemáticos preditivos para o cálculo das configurações do laser na ablação de lesão pancreática por meio de um AL guiado por EUS.

Os pesquisadores usarão um modelo matemático para o cálculo dos parâmetros do laser (potência, tempo de tratamento), levando em consideração o tamanho do tumor e algumas características anatômicas, como a proximidade de vasos sanguíneos. Os objetivos deste estudo enquadram-se nos objetivos do projeto europeu LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/) do qual o Professor Saccomandi é Investigador Principal e Dr. Di Matteo é um especialista em procedimentos clínicos.

Este é um estudo intervencional prospectivo envolvendo dois centros italianos, a UOC de Endoscopia Digestiva Operativa da Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (o "Centro de Coordenação") e o Departamento de Engenharia Mecânica do Politecnico di Milano.

Este é um estudo de viabilidade intervencionista não controlado, não randomizado, com finalidade não comercial.

A UOC de Endoscopia Digestiva Operativa da Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico será responsável por inscrever pacientes e realizar os procedimentos médicos. O Departamento de Engenharia Mecânica do Politecnico di Milano trabalhará na estimativa dos parâmetros do laser usando um modelo matemático. Imagens radiológicas pré-operatórias dos candidatos serão utilizadas para esse fim.

Pacientes com estágio III e IV PDAC; tumores neuroendócrinos funcionantes ou não funcionantes; metástases pancreáticas de carcinoma de células renais serão avaliadas e incluídas no estudo, se elegíveis.

Todos os pacientes serão acompanhados no Centro de Coordenação desde a inscrição até a morte ou o final do estudo.

Descrição dos procedimentos do estudo:

1. Aquisição de imagens radiológicas pré-operatórias.

   As imagens de RM coletadas 7 dias antes do procedimento guiado por LA EUS serão usadas pelos colaboradores do estudo para reconstruir o modelo do paciente. O tamanho do tumor e algumas características anatômicas, como a proximidade de vasos sanguíneos, serão usados ​​no modelo do paciente. Técnicas de segmentação de imagem, reconstrução de geometria 3D e simulação matemática da interação laser-tecido serão utilizadas para estimar os parâmetros ótimos para o laser (potência, energia, tempo), conforme procedimento descrito por Scott et al. Especificamente, o software Mimics Innovation Suite será usado para obter a geometria 3D da parte anatômica de interesse (pâncreas, tumor, estruturas circundantes). Isso será então importado para um software computacional de elementos finitos (Comsol Multiphysics), permitindo que as configurações corretas e específicas do paciente sejam calculadas.

2. Estimativa das configurações dos parâmetros do laser com o modelo matemático

   O modelo matemático é baseado em simulações de elementos finitos implementadas usando o software comercial Comsol Multiphysics, conforme proposto anteriormente por Scott et al. As configurações do laser serão baseadas em valores calculados na experimentação de Di Matteo e colaboradores, conforme realizado anteriormente por Saccomandi et al. em modelos ex vivo. Esta parte do estudo será realizada em colaboração com o Departamento de Engenharia Mecânica do Politecnico di Milano como parte do projeto europeu LASEROPTIMAL (www.laseroptimal.polimi.it), coordenado por Paola Saccomandi, e do qual o Dr. Di Matteo é especialista externo.

3. LA guiado por EUS

A EUS será realizada com um endoscópio linear FUJIFILM EG-580UT. Os procedimentos serão realizados no paciente sob sedação profunda, posicionado no flanco esquerdo.

Antibióticos profiláticos serão administrados imediatamente antes do procedimento e nos 3 dias seguintes (ceftriaxona 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa). A LA será realizada com luz laser de 980 nm (EUFOTON Laser Spectrum) guiada por fibra óptica de 300 μm (EUFOTON). Uma agulha de calibre 22 (Boston Scientific Expect Slimline) será usada para a colocação da fibra óptica.

A saliência da extremidade da fibra da ponta da agulha deve ser de 5 mm. Após a colocação correta da fibra dentro do tumor, pode-se iniciar o tratamento de ablação. Uma vez dentro da lesão, a agulha será ligeiramente retraída e a fibra será suavemente empurrada para fora da ponta da agulha por um comprimento de 5 mm. A fibra será colocada no topo da lesão e o laser será ligado. Serão utilizadas as configurações do laser estimadas pelo modelo matemático. O número total de ablações dependerá das características radiológicas da lesão e localização. Atenção especial deve ser dada para deixar 1 cm entre a ponta da fibra, as paredes dos vasos principais e quaisquer stents metálicos que possam estar presentes.