Förplanering av matematiska modeller i EUS-guidad laserablation av pankreasskador (LA-EUS MOD)

Pankreatiskt duktalt adenokarcinom (PDAC) är den fjärde orsaken till cancerdöd i västerländska länder, med en uppskattning på 57 600 nya fall och 47 050 dödsfall 2020 i USA.

Eftersom antalet dödsfall på grund av denna dödliga sjukdom ökar snabbt, beräknas det bli den näst vanligaste orsaken till tumörrelaterad död år 2030.

Den höga dödligheten för PDAC beror på flera orsaker, inklusive: i) en dålig tidig diagnos, ii) den allvarliga biologiska aggressiviteten och iii) bristen på svar på de systemiska terapierna.

För närvarande representerar kirurgisk resektion, dvs pankreatektomi, det enda allmänt accepterade behandlingsalternativet med potential att öka överlevnaden på lång sikt. Dock är endast 20 % av patienterna lämpliga kirurgiska kandidater vid tidpunkten för diagnosen. Hos majoriteten av patienterna är sjukdomen på ett framskridet eller metastaserande stadium, och den kirurgiska resektionen är inte ett möjligt alternativ. I dessa sista fall finns endast palliativa lösningar tillgängliga.

Numera finns ett växande intresse för att undersöka nya och alternativa terapeutiska strategier som skulle kunna användas i synergi med strålbehandling och kemoterapi. Dessa metoder inkluderar inokulering av antitumorala medel i lesionen, genom laparoskopisk, perkutan eller ekoendoskopisk (EUS) vägledning och lokoregional ablation för att minska tumörmassan.

Denna lösning kan vara särskilt fördelaktig för de patienter som är stabila efter kemoterapin, utan några tecken på sjukdomsregression eller progression. Ablationen kan erhållas med olika typer av energikällor, inklusive radiofrekvens, mikrovågsugn och laser.

Den första studien av EUS-vägledd LA på mänskliga patienter genomfördes av Di Matteo och medarbetare som nyligen utförde en prospektiv studie om genomförbarheten av EUS-vägledd LA i fall av inoperabel och lokalt avancerad PDAC. Totalt 9 patienter med stadium III pankreascancer screenades och genomgick EUS-vägledd LA. Fibern placerades i den övre delen av lesionen och följande lasereffektparametrar applicerades: 2 W för 800 J, 1000 J eller 1200 J; 3 W för 800 J, 1000 J eller 1200 J; 4 W för 800 J, 1000 J eller 1200 J. Appliceringstiden varierar automatiskt mellan 200 och 600 s, beroende på effektvärdena. Inga svårigheter upplevdes i det tekniska utförandet av proceduren. Fibern var tydligt synlig inom den riktade lesionen under hela varaktigheten av appliceringen av laserenergi. Under proceduren omgavs fiberspetsen gradvis av ett hyperechoiskt område. Denna effekt äventyrade inte den endosonografiska visualiseringen av nålen inuti lesionen. I slutet av ablationen markerade EUS ett hyperechoiskt område längs sondens väg, omgivet av icke-homogen vävnad med hyperechoic områden. Inga relevanta komplikationer hittades. Kontroll-CT-skanningar efter 24 timmar, 7 dagar och 30 dagar visade väldefinierade koagulativa nekrotiska områden. De genomsnittliga ablationsvolymerna erhållna vid 800 J minskade med 85 % (1,18 cm3 efter 24 timmar mot 0,17 cm3 efter 30 dagar). De genomsnittliga ablationsvolymerna som erhölls vid 1000 J minskade med 76 % (3,16 cm3 efter 24 timmar mot 0,80 cm3 efter 30 dagar). Slutligen minskade medelablationsvolymerna vid 1200 J med 44 % efter 30 dagar från behandling (1,77 cm3 efter 24 timmar mot 0,98 cm3 efter 30 dagar). Enligt dessa resultat uppnådde 4 W / 1000 J effektkonfigurationen den största ablationsvolymen, utan kliniska komplikationer.

För att utföra en studie som syftar till fullständig behandling av lesionen är det nödvändigt att identifiera de laserparametrar som är specifika för skadans storlek och plats. Som identifierats i en nyligen genomförd studie av Paiella kräver valet av inställningar och hantering av laseranordningen en viss inlärningskurva. Därför kan en prediktiv matematisk modell av inställningsparametrarna vara mycket fördelaktigt för att förenkla ablativproceduren. Dessutom, i avsaknad av korrekta parametrar, kan flera potentiella komplikationer uppstå, såsom akut pankreatit, blödning från intilliggande vaskulära strukturer, duodenal perforation eller lesion i gallvägarna.

Effektiviteten av prediktiva modeller för LA har redan visats i vissa ex vivo och prekliniska studier, både på bukspottkörteln och på andra vävnader.

Med tanke på alla aspekter ovan presenterar det föreliggande protokollet en prospektiv interventionsstudie som syftar till analys och tillämpbarhet av prediktiva matematiska modeller för beräkning av laserinställningar vid ablation av pankreasskada med hjälp av en EUS-styrd LA.

Utredarna kommer att använda en matematisk modell för beräkning av laserparametrarna (effekt, behandlingstid), med hänsyn till tumörens storlek och vissa anatomiska egenskaper, såsom närhet till blodkärl. Syften med denna studie faller inom målen för det europeiska projektet LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/) där professor Saccomandi är huvudutredare och Dr Di Matteo är expert för kliniska procedurer.

Detta är en prospektiv interventionsstudie som involverar två italienska centra, Operative Digestive Endoscopy UOC vid Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico ("Koordineringscentret") och Institutionen för maskinteknik vid Politecnico di Milano.

Detta är en icke-kontrollerad, icke-randomiserad interventionell genomförbarhetsstudie med ett icke-kommersiellt syfte.

Operativ Digestive Endoscopy UOC vid Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico kommer att ansvara för att registrera patienter och utföra de medicinska procedurerna. Institutionen för maskinteknik vid Politecnico di Milano kommer att arbeta med uppskattning av laserparametrar med hjälp av en matematisk modell. Preoperativa radiologiska bilder av kandidaterna kommer att användas för ändamålet.

Patienter med stadium III och IV PDAC; icke-fungerande eller fungerande neuroendokrina tumörer; pankreasmetastaser från njurcellscancer kommer att utvärderas och inkluderas i studien om det är lämpligt.

Alla patienter kommer att följas vid koordineringscentret från inskrivning till dödsfall eller slutet av studien.

Beskrivning av studieprocedurer:

1. Preoperativ radiologisk bildinsamling.

   MR-bilder som samlas in inom 7 dagar före den LA EUS-vägledda proceduren kommer att användas av studiemedarbetarna för att rekonstruera patientens modell. Tumörstorleken och vissa anatomiska egenskaper, såsom närheten till blodkärlen, kommer att användas i patientens modell. Tekniker för bildsegmentering, 3D-geometrirekonstruktion och matematisk simulering av laser-vävnadsinteraktion kommer att användas för att uppskatta de optimala parametrarna för lasern (kraft, energi, tid), enligt proceduren som beskrivs av Scott et al. Specifikt kommer programvaran Mimics Innovation Suite att användas för att erhålla 3D-geometrin för den anatomiska delen av intresse (bukspottkörteln, tumören, omgivande strukturer). Detta kommer sedan att importeras till finita element beräkningsprogramvara (Comsol Multiphysics) så att korrekta och patientspecifika inställningar kan beräknas.

2. Uppskattning av laserparameterinställningar med den matematiska modellen

   Den matematiska modellen är baserad på finita element-simuleringar implementerade med den kommersiella programvaran Comsol Multiphysics, som tidigare föreslagits av Scott et al. Laserinställningar kommer att baseras på värden beräknade i Di Matteo och medarbetares experiment, som tidigare utförts av Saccomandi et al. på ex vivo-modeller. Denna del av studien kommer att genomföras i samarbete med Institutionen för maskinteknik vid Politecnico di Milano som en del av det europeiska LASEROPTIMAL-projektet (www.laseroptimal.polimi.it), koordineras av Paola Saccomandi, och för vilken Dr Di Matteo är extern expert.

3. LA EUS-guidad

EUS kommer att utföras med ett FUJIFILM EG-580UT linjärt endoskop. Procedurerna kommer att utföras på patienten under djup sedering, placerad på vänster sida.

Profylaktisk antibiotika kommer att administreras omedelbart före ingreppet och under de följande 3 dagarna (ceftriaxon 1 g två gånger dagligen intravenöst). LA kommer att utföras med ett 980 nm laserljus (EUFOTON Laser Spectrum) styrt av en 300 μm optisk fiber (EUFOTON). En 22 Gauge nål (Boston Scientific Expect Slimline) kommer att användas för placeringen av den optiska fibern.

Fiberändens utsprång från nålspetsen ska vara 5 mm. Efter korrekt placering av fibern inuti tumören kan ablationsbehandlingen starta. Väl inne i lesionen kommer nålen att dras tillbaka något och fibern trycks försiktigt ut ur nålspetsen med en längd av 5 mm. Fibern kommer att placeras på toppen av lesionen och lasern kommer att slås på. Laserinställningarna som uppskattas av den matematiska modellen kommer att användas. Det totala antalet ablationer kommer att bero på de radiologiska egenskaperna hos lesionen och lokalisering. Särskild uppmärksamhet måste ägnas åt att ha 1 cm mellan fiberspetsen, huvudkärlens väggar och eventuella metallstentar som kan finnas.