Modelos matemáticos de planificación previa en la ablación láser guiada por USE de lesiones pancreáticas (LA-EUS MOD)

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es la cuarta causa de muerte por cáncer en los países occidentales, con una estimación de 57 600 casos nuevos y 47 050 muertes en 2020 en EE. UU.

Dado que el número de muertes debidas a esta enfermedad letal está aumentando rápidamente, se estima que se convertirá en la segunda causa principal de muerte relacionada con tumores para 2030.

La alta tasa de mortalidad del PDAC se debe a varias causas, entre ellas: i) un mal diagnóstico temprano, ii) la severa agresividad biológica y iii) la falta de respuesta a las terapias sistémicas.

En la actualidad, la resección quirúrgica, es decir, la pancreatectomía, representa la única opción de tratamiento ampliamente aceptada con el potencial de aumentar la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, solo el 20% de los pacientes son candidatos quirúrgicos adecuados en el momento del diagnóstico. En la mayoría de los pacientes la enfermedad se encuentra en un estadio avanzado o metastásico, y la resección quirúrgica no representa una opción posible. En estos últimos casos, solo se dispone de soluciones paliativas.

En la actualidad existe un interés creciente en la investigación de estrategias terapéuticas novedosas y alternativas que puedan utilizarse en sinergia con la radioterapia y la quimioterapia. Estos métodos incluyen la inoculación de agentes antitumorales dentro de la lesión, mediante guía laparoscópica, percutánea o ecoendoscópica (USE) y ablación locorregional para reducir la masa tumoral.

Esta solución puede ser especialmente beneficiosa para aquellos pacientes que se encuentran estables tras la quimioterapia, sin signos de regresión ni progresión de la enfermedad. La ablación se puede obtener con diferentes tipos de fuentes de energía, incluyendo radiofrecuencia, microondas y láser.

El primer estudio de AL guiada por USE en pacientes humanos fue realizado por Di Matteo y colaboradores, quienes recientemente realizaron un estudio prospectivo sobre la viabilidad de la AL guiada por USE en casos de PDAC inoperable y localmente avanzado. Un total de 9 pacientes con cáncer de páncreas en estadio III fueron examinados y sometidos a AL guiada por USE. La fibra se colocó en la parte superior de la lesión y se aplicaron los siguientes parámetros de potencia del láser: 2 W para 800 J, 1000 J o 1200 J; 3 W para 800 J, 1000 J o 1200 J; 4 W para 800 J, 1000 J o 1200 J. El tiempo de aplicación oscila automáticamente entre 200 y 600 s, según los valores de potencia. No se experimentó ninguna dificultad en la ejecución técnica del procedimiento. La fibra era claramente visible dentro de la lesión objetivo, durante toda la duración de la aplicación de energía láser. Durante el procedimiento, la punta de la fibra fue rodeada progresivamente por un área hiperecoica. Este efecto no comprometió la visualización endosonográfica de la aguja dentro de la lesión. Al final de la ablación, la USE destacó un área hiperecoica a lo largo del recorrido de la sonda, rodeada de tejido no homogéneo con áreas hiperecoicas. No se encontraron complicaciones relevantes. Las tomografías computarizadas de control después de 24 horas, 7 días y 30 días mostraron áreas necróticas coagulativas bien definidas. Los volúmenes medios de ablación obtenidos a 800 J disminuyeron un 85% (1,18 cm3 a las 24 horas frente a 0,17 cm3 a los 30 días). Los volúmenes medios de ablación obtenidos a 1000 J disminuyeron un 76% (3,16 cm3 a las 24 horas frente a 0,80 cm3 a los 30 días). Finalmente, los volúmenes medios de ablación a 1200 J disminuyeron un 44% a los 30 días del tratamiento (1,77 cm3 a las 24 horas frente a 0,98 cm3 a los 30 días). De acuerdo con estos resultados, la configuración de potencia de 4 W/1000 J logró el mayor volumen de ablación, sin complicaciones clínicas.

Para realizar un estudio encaminado al tratamiento completo de la lesión, es necesario identificar los parámetros del láser que son específicos del tamaño y localización de la lesión. Como se identificó en un estudio reciente de Paiella, la elección de la configuración y el manejo del dispositivo láser requiere una cierta curva de aprendizaje. Por lo tanto, un modelo matemático predictivo de los parámetros de configuración puede ser muy beneficioso para simplificar el procedimiento ablativo. Además, en ausencia de parámetros correctos, pueden ocurrir varias complicaciones potenciales, como pancreatitis aguda, sangrado de estructuras vasculares adyacentes, perforación duodenal o lesión de la vía biliar.

La eficacia de los modelos predictivos de AL ya ha sido demostrada en algunos estudios preclínicos y ex vivo, tanto en páncreas como en otros tejidos.

Teniendo en cuenta todos los aspectos anteriores, el presente protocolo presenta un estudio intervencionista prospectivo dirigido al análisis y aplicabilidad de modelos matemáticos predictivos para el cálculo de ajustes de láser en la ablación de lesión pancreática mediante una AL guiada por USE.

Los investigadores utilizarán un modelo matemático para el cálculo de los parámetros del láser (potencia, tiempo de tratamiento), teniendo en cuenta el tamaño del tumor y algunas características anatómicas, como la proximidad de los vasos sanguíneos. Los objetivos de este estudio se enmarcan dentro de los objetivos del proyecto europeo LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/) del que el Profesor Saccomandi es Investigador Principal y el Dr. Di Matteo es experto en procedimientos clínicos.

Se trata de un estudio prospectivo de intervención en el que participan dos centros italianos, la UOC de Endoscopia Digestiva Operativa de la Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (el "Centro Coordinador") y el Departamento de Ingeniería Mecánica del Politecnico di Milano.

Este es un estudio de factibilidad de intervención no controlado, no aleatorizado y con un propósito no comercial.

La UOC de Endoscopia Digestiva Operativa de la Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico será la encargada de enrolar a los pacientes y realizar los procedimientos médicos. El Departamento de Ingeniería Mecánica del Politecnico di Milano trabajará en la estimación de los parámetros del láser utilizando un modelo matemático. Para ello se utilizarán imágenes radiológicas preoperatorias de los candidatos.

Pacientes con PDAC en estadio III y IV; tumores neuroendocrinos funcionantes o no funcionantes; las metástasis pancreáticas del carcinoma de células renales se evaluarán e incluirán en el estudio si son elegibles.

Todos los pacientes serán seguidos en el Centro Coordinador desde la inscripción hasta la muerte o el final del estudio.

Descripción de los procedimientos de estudio:

1. Adquisición de imágenes radiológicas preoperatorias.

   Los colaboradores del estudio utilizarán las imágenes de RM recopiladas dentro de los 7 días anteriores al procedimiento guiado por LA EUS para reconstruir el modelo del paciente. El tamaño del tumor y algunas características anatómicas, como la proximidad de los vasos sanguíneos, se utilizarán en el modelo del paciente. Se utilizarán técnicas de segmentación de imágenes, reconstrucción de geometría 3D y simulación matemática de la interacción láser-tejido para estimar los parámetros óptimos del láser (potencia, energía, tiempo), según el procedimiento descrito por Scott et al. En concreto, se utilizará el software Mimics Innovation Suite para obtener la geometría 3D de la parte anatómica de interés (páncreas, tumor, estructuras circundantes). Luego, esto se importará al software computacional de elementos finitos (Comsol Multiphysics) que permitirá calcular la configuración correcta y específica del paciente.

2. Estimación de ajustes de parámetros láser con el modelo matemático

   El modelo matemático se basa en simulaciones de elementos finitos implementadas utilizando el software comercial Comsol Multiphysics, como lo propusieron previamente Scott et al. Los ajustes del láser se basarán en los valores calculados en la experimentación de Di Matteo y colaboradores, tal como lo realizaron previamente Saccomandi et al. en modelos ex vivo. Esta parte del estudio se llevará a cabo en colaboración con el Departamento de Ingeniería Mecánica del Politecnico di Milano como parte del proyecto europeo LASEROPTIMAL (www.laseroptimal.polimi.it), coordinado por Paola Saccomandi, y del cual el Dr. Di Matteo es experto externo.

3. LA EUS-guiado

La USE se realizará con un endoscopio lineal FUJIFILM EG-580UT. Los procedimientos se realizarán con el paciente bajo sedación profunda, posicionado sobre el flanco izquierdo.

Se administrarán antibióticos profilácticos inmediatamente antes del procedimiento y durante los 3 días siguientes (ceftriaxona 1 g dos veces al día por vía intravenosa). LA se realizará con una luz láser de 980 nm (EUFOTON Laser Spectrum) guiada por una fibra óptica de 300 μm (EUFOTON). Se utilizará una aguja de calibre 22 (Boston Scientific Expect Slimline) para la colocación de la fibra óptica.

La protuberancia del extremo de la fibra desde la punta de la aguja debe ser de 5 mm. Tras la correcta colocación de la fibra en el interior del tumor, se puede iniciar el tratamiento de ablación. Una vez dentro de la lesión, la aguja se retraerá ligeramente y la fibra se empujará suavemente fuera de la punta de la aguja en una longitud de 5 mm. La fibra se colocará en la parte superior de la lesión y se encenderá el láser. Se utilizarán los ajustes del láser estimados por el modelo matemático. El número total de ablaciones dependerá de las características radiológicas de la lesión y localización. Debe prestarse especial atención a que haya 1 cm entre la punta de la fibra, las paredes de los vasos principales y los stents metálicos que puedan estar presentes.