Wstępne planowanie modeli matematycznych w ablacji laserowej zmian trzustkowych pod kontrolą EUS (LA-EUS MOD)

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest czwartą przyczyną zgonów z powodu raka w krajach zachodnich, z szacunkową liczbą 57 600 nowych przypadków i 47 050 zgonów w 2020 roku w USA.

Ponieważ liczba zgonów z powodu tej śmiertelnej choroby szybko rośnie, szacuje się, że do 2030 roku stanie się drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z nowotworami.

Wysoka śmiertelność PDAC wynika z kilku przyczyn, w tym: i) złej wczesnej diagnozy, ii) poważnej agresywności biologicznej oraz iii) braku odpowiedzi na terapie systemowe.

Obecnie resekcja chirurgiczna, czyli wycięcie trzustki, stanowi jedyną powszechnie akceptowaną opcję leczenia, która może wydłużyć przeżycie. Jednak tylko 20% pacjentów jest odpowiednimi kandydatami do operacji w momencie rozpoznania. U większości pacjentów choroba jest zaawansowana lub z przerzutami, a resekcja chirurgiczna nie jest możliwa. W tych ostatnich przypadkach dostępne są tylko rozwiązania paliatywne.

Obecnie obserwuje się rosnące zainteresowanie badaniem nowych i alternatywnych strategii terapeutycznych, które mogłyby być stosowane w synergii z radioterapią i chemioterapią. Metody te obejmują inokulację środków przeciwnowotworowych w obrębie zmiany, pod kontrolą laparoskopową, przezskórną lub echoendoskopową (EUS) oraz lokoregionalną ablację w celu zmniejszenia masy guza.

Rozwiązanie to może być szczególnie korzystne dla tych pacjentów, którzy po chemioterapii są stabilni, bez oznak regresu i progresji choroby. Ablację można uzyskać za pomocą różnych źródeł energii, w tym fal radiowych, mikrofal i lasera.

Pierwsze badanie LA pod kontrolą EUS na pacjentach zostało przeprowadzone przez Di Matteo i współpracowników, którzy niedawno przeprowadzili prospektywne badanie wykonalności LA pod kontrolą EUS w przypadkach nieoperacyjnego i miejscowo zaawansowanego PDAC. W sumie 9 pacjentów z rakiem trzustki w III stopniu zaawansowania zostało przebadanych i poddanych LA pod kontrolą EUS. Włókno umieszczano w górnej części zmiany i stosowano następujące parametry mocy lasera: 2 W dla 800 J, 1000 J lub 1200 J; 3 W dla 800 J, 1000 J lub 1200 J; 4 W dla 800 J, 1000 J lub 1200 J. Czas aplikacji automatycznie zmienia się w zakresie od 200 do 600 s, w zależności od wartości mocy. Techniczne wykonanie procedury nie sprawiało trudności. Włókno było wyraźnie widoczne w docelowej zmianie przez cały czas działania energii lasera. Podczas zabiegu końcówka włókna była stopniowo otoczona obszarem hiperechogenicznym. Efekt ten nie zakłócił endosonograficznej wizualizacji igły wewnątrz zmiany. Pod koniec ablacji EUS uwidocznił obszar hiperechogeniczny wzdłuż ścieżki sondy, otoczony niejednorodną tkanką z obszarami hiperechogenicznymi. Nie stwierdzono istotnych powikłań. Kontrolne skany CT po 24 godzinach, 7 dniach i 30 dniach wykazały dobrze odgraniczone skrzepowe obszary martwicze. Średnie objętości ablacji uzyskane przy 800 J zmniejszyły się o 85% (1,18 cm3 po 24 godzinach wobec 0,17 cm3 po 30 dniach). Średnie objętości ablacji uzyskane przy 1000 J zmniejszyły się o 76% (3,16 cm3 po 24 godzinach wobec 0,80 cm3 po 30 dniach). Ostatecznie średnie objętości ablacji przy 1200 J zmniejszyły się o 44% po 30 dniach od zabiegu (1,77 cm3 po 24 godzinach wobec 0,98 cm3 po 30 dniach). Zgodnie z tymi wynikami konfiguracja mocy 4 W / 1000 J pozwoliła uzyskać największą objętość ablacji bez powikłań klinicznych.

W celu wykonania badania mającego na celu całkowite wyleczenie zmiany konieczne jest określenie parametrów lasera, które są specyficzne dla wielkości i lokalizacji zmiany. Jak stwierdzono w niedawnym badaniu przeprowadzonym przez Paiella, wybór ustawień i obsługi urządzenia laserowego wymaga pewnej krzywej uczenia się. Dlatego przewidywalny model matematyczny parametrów nastawy może być bardzo korzystny dla uproszczenia procedury ablacyjnej. Ponadto w przypadku braku prawidłowych parametrów może dojść do kilku potencjalnych powikłań, takich jak ostre zapalenie trzustki, krwawienie z sąsiednich struktur naczyniowych, perforacja dwunastnicy czy uszkodzenie dróg żółciowych.

Skuteczność modeli predykcyjnych dla LA została już wykazana w niektórych badaniach ex vivo i przedklinicznych, zarówno na trzustce, jak i na innych tkankach.

Biorąc pod uwagę wszystkie powyższe aspekty, niniejszy protokół przedstawia prospektywne badanie interwencyjne mające na celu analizę i zastosowanie prognostycznych modeli matematycznych do obliczania ustawień lasera w ablacji zmiany trzustkowej za pomocą LA pod kontrolą EUS.

Badacze wykorzystają model matematyczny do obliczenia parametrów lasera (moc, czas zabiegu), biorąc pod uwagę wielkość guza i niektóre cechy anatomiczne, takie jak bliskość naczyń krwionośnych. Cele tego badania mieszczą się w ramach europejskiego projektu LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/), którego głównym badaczem jest profesor Saccomandi a dr Di Matteo jest ekspertem w zakresie procedur klinicznych.

Jest to prospektywne badanie interwencyjne z udziałem dwóch włoskich ośrodków, Operative Digestive Endoscopy UOC Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico („Centrum Koordynacyjne”) oraz Wydziału Inżynierii Mechanicznej Politechniki w Mediolanie.

Jest to niekontrolowane, nierandomizowane interwencyjne studium wykonalności o celu niekomercyjnym.

Operacyjna Endoskopia Pokarmowa UOC Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico będzie odpowiedzialna za rekrutację pacjentów i przeprowadzanie procedur medycznych. Wydział Inżynierii Mechanicznej Politechniki w Mediolanie będzie pracował nad oszacowaniem parametrów lasera za pomocą modelu matematycznego. Posłużą do tego przedoperacyjne zdjęcia radiologiczne kandydatów.

Pacjenci z PDAC w stadium III i IV; niedziałające lub funkcjonujące guzy neuroendokrynne; przerzuty raka nerkowokomórkowego do trzustki zostaną ocenione i włączone do badania, jeśli kwalifikuje się.

Wszyscy pacjenci będą obserwowani w Centrum Koordynacyjnym od rejestracji do śmierci lub zakończenia badania.

Opis procedur badania:

1. Przedoperacyjna akwizycja obrazu radiologicznego.

   Obrazy MR zebrane w ciągu 7 dni przed zabiegiem pod kontrolą LA EUS zostaną wykorzystane przez współpracowników badania do rekonstrukcji modelu pacjenta. Rozmiar guza i niektóre cechy anatomiczne, takie jak bliskość naczyń krwionośnych, zostaną wykorzystane w modelu pacjenta. Techniki segmentacji obrazu, rekonstrukcji geometrii 3D oraz matematycznej symulacji interakcji laser-tkanka zostaną wykorzystane do oszacowania optymalnych parametrów lasera (moc, energia, czas), zgodnie z procedurą opisaną przez Scotta i in. W szczególności oprogramowanie Mimics Innovation Suite zostanie użyte do uzyskania geometrii 3D interesującej części anatomicznej (trzustka, guz, otaczające struktury). Zostanie to następnie zaimportowane do oprogramowania obliczeniowego metodą elementów skończonych (Comsol Multiphysics), umożliwiając obliczenie prawidłowych i specyficznych dla pacjenta ustawień.

2. Estymacja nastaw parametrów lasera za pomocą modelu matematycznego

   Model matematyczny opiera się na symulacjach elementów skończonych realizowanych za pomocą komercyjnego oprogramowania Comsol Multiphysics, jak wcześniej zaproponowali Scott i in. Ustawienia lasera będą oparte na wartościach obliczonych w eksperymentach Di Matteo i współpracowników, jak wcześniej przeprowadzili Saccomandi i in. na modelach ex vivo. Ta część badań zostanie przeprowadzona we współpracy z Wydziałem Inżynierii Mechanicznej Politecnico di Milano w ramach europejskiego projektu LASEROPTIMAL (www.laseroptimal.polimi.it), koordynowana przez Paolę Saccomandi, a dr Di Matteo jest ekspertem zewnętrznym.

3. Z przewodnikiem LA EUS

EUS zostanie wykonane endoskopem liniowym FUJIFILM EG-580UT. Zabiegi będą wykonywane na pacjencie w głębokiej sedacji, ułożonym na lewym boku.

Bezpośrednio przed zabiegiem i przez kolejne 3 dni podawane będą profilaktycznie antybiotyki (ceftriakson 1 g 2 razy dziennie dożylnie). LA zostanie przeprowadzone za pomocą światła laserowego 980 nm (EUFOTON Laser Spectrum) prowadzonego przez światłowód 300 μm (EUFOTON). Do umieszczenia światłowodu zostanie użyta igła 22 Gauge (Boston Scientific Expect Slimline).

Występ końca włókna z końcówki igły powinien wynosić 5 mm. Po prawidłowym umieszczeniu włókna wewnątrz guza można przystąpić do zabiegu ablacji. Po wejściu do zmiany igła zostanie lekko wycofana, a włókno zostanie delikatnie wypchnięte z końcówki igły na długość 5 mm. Włókno zostanie umieszczone na górze zmiany, a laser zostanie włączony. Wykorzystane zostaną ustawienia lasera oszacowane na podstawie modelu matematycznego. Całkowita liczba ablacji będzie zależała od charakterystyki radiologicznej zmiany i lokalizacji. Należy zwrócić szczególną uwagę na zachowanie 1 cm odstępu między końcówką włókna, ścianami naczyń głównych i ewentualnymi metalowymi stentami.