Предварительное планирование математических моделей лазерной абляции поражений поджелудочной железы под контролем ЭУЗИ (LA-EUS MOD)

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) является четвертой причиной смерти от рака в западных странах: в 2020 году в США было зарегистрировано 57 600 новых случаев и 47 050 смертей.

Поскольку число смертей от этого смертельного заболевания быстро растет, по оценкам, к 2030 году оно станет второй ведущей причиной смерти от опухолей.

Высокий уровень смертности от PDAC обусловлен несколькими причинами, в том числе: i) плохой ранней диагностикой, ii) тяжелой биологической агрессивностью и iii) отсутствием ответа на системную терапию.

В настоящее время хирургическая резекция, т. е. панкреатэктомия, представляет собой единственный широко распространенный вариант лечения с потенциалом увеличения долгосрочной выживаемости. Тем не менее, только 20% пациентов являются подходящими кандидатами на хирургическое вмешательство на момент постановки диагноза. У большинства пациентов заболевание находится в запущенной или метастатической стадии, и хирургическая резекция не является возможным вариантом. В этих последних случаях доступны только паллиативные решения.

В настоящее время растет интерес к изучению новых и альтернативных терапевтических стратегий, которые можно было бы использовать в синергии с лучевой терапией и химиотерапией. Эти методы включают инокуляцию противоопухолевых агентов в очаг поражения с помощью лапароскопического, чрескожного или эхоэндоскопического (ЭУЗИ) контроля и локорегионарную аблацию для уменьшения опухолевой массы.

Это решение может быть особенно полезным для тех пациентов, которые стабильны после химиотерапии, без каких-либо признаков регрессии или прогрессирования заболевания. Абляцию можно получить с помощью различных источников энергии, в том числе радиочастотных, микроволновых и лазерных.

Первое исследование ЛП под контролем ЭУЗИ на пациентах-людях было проведено Ди Маттео и его сотрудниками, которые недавно провели проспективное исследование возможности проведения ЛП под контролем ЭУЗИ в случаях неоперабельного и местно-распространенного АПЖ. В общей сложности 9 пациентов с раком поджелудочной железы III стадии были обследованы и подверглись ЛП под контролем ЭУЗИ. Волокно помещали в верхнюю часть поражения и применяли следующие параметры мощности лазера: 2 Вт для 800 Дж, 1000 Дж или 1200 Дж; 3 Вт для 800 Дж, 1000 Дж или 1200 Дж; 4 Вт для 800 Дж, 1000 Дж или 1200 Дж. Время применения автоматически колеблется между 200 и 600 с, в зависимости от значений мощности. Никаких сложностей с техническим выполнением процедуры не возникло. Волокно было четко видно в пределах целевого поражения в течение всего времени применения лазерной энергии. Во время процедуры кончик волокна постепенно окружался гиперэхогенной зоной. Этот эффект не повлиял на эндосонографическую визуализацию иглы внутри очага поражения. В конце абляции ЭУЗИ выявило гиперэхогенную область по ходу зонда, окруженную негомогенной тканью с гиперэхогенными участками. Соответствующих осложнений не обнаружено. Контрольные КТ через 24 часа, 7 дней и 30 дней показали четко очерченные коагуляционно-некротические участки. Средние объемы абляции, полученные при 800 Дж, уменьшились на 85% (1,18 см3 через 24 часа против 0,17 см3 через 30 дней). Средние объемы абляции, полученные при 1000 Дж, уменьшились на 76% (3,16 см3 через 24 часа против 0,80 см3 через 30 дней). Наконец, средние объемы абляции при 1200 Дж уменьшились на 44% через 30 дней после лечения (1,77 см3 через 24 часа против 0,98 см3 через 30 дней). Согласно этим результатам, конфигурация мощности 4 Вт / 1000 Дж позволила добиться наибольшего объема абляции без клинических осложнений.

Для проведения исследования, направленного на полное лечение поражения, необходимо определить параметры лазера, характерные для размера и локализации поражения. Как показало недавнее исследование Paiella, выбор настроек и обращение с лазерным устройством требуют определенного обучения. Таким образом, прогнозирующая математическая модель параметров настройки может быть очень полезной для упрощения абляционной процедуры. Кроме того, при отсутствии правильных параметров может возникнуть несколько потенциальных осложнений, таких как острый панкреатит, кровотечение из соседних сосудистых структур, перфорация двенадцатиперстной кишки или поражение желчевыводящих путей.

Эффективность прогностических моделей для LA уже была продемонстрирована в некоторых ex vivo и доклинических исследованиях как на поджелудочной железе, так и на других тканях.

Принимая во внимание все вышеперечисленные аспекты, настоящий протокол представляет собой проспективное интервенционное исследование, направленное на анализ и применимость прогностических математических моделей для расчета параметров лазера при абляции поражения поджелудочной железы с помощью ЛА под контролем ЭУЗИ.

Исследователи будут использовать математическую модель для расчета параметров лазера (мощность, время воздействия) с учетом размера опухоли и некоторых анатомических характеристик, таких как близость кровеносных сосудов. Цели данного исследования соответствуют задачам европейского проекта LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/), главным исследователем которого является профессор Саккоманди. а доктор Ди Маттео является экспертом в области клинических процедур.

Это проспективное интервенционное исследование с участием двух итальянских центров: Центра оперативной пищеварительной эндоскопии UOC Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico («Координационный центр») и Департамента машиностроения Миланского политехнического университета.

Это неконтролируемое, нерандомизированное интервенционное технико-экономическое обоснование с некоммерческой целью.

Отделение оперативной пищеварительной эндоскопии UOC Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico будет отвечать за регистрацию пациентов и выполнение медицинских процедур. Департамент машиностроения Миланского политехнического университета будет работать над оценкой параметров лазера с использованием математической модели. Для этой цели будут использоваться предоперационные рентгенологические изображения кандидатов.

Пациенты с III и IV стадией PDAC; нефункционирующие или функционирующие нейроэндокринные опухоли; метастазы поджелудочной железы от почечно-клеточной карциномы будут оценены и включены в исследование, если они соответствуют критериям.

Все пациенты будут находиться под наблюдением в Координационном центре с момента включения в исследование до смерти или окончания исследования.

Описание процедур исследования:

1. Предоперационное получение рентгенологического изображения.

   МРТ-изображения, полученные в течение 7 дней до процедуры LA EUS под контролем, будут использоваться сотрудниками исследования для реконструкции модели пациента. Размер опухоли и некоторые анатомические особенности, такие как близость кровеносных сосудов, будут использоваться в модели пациента. Методы сегментации изображения, трехмерной реконструкции геометрии и математического моделирования взаимодействия лазера с тканью будут использоваться для оценки оптимальных параметров лазера (мощность, энергия, время) в соответствии с процедурой, описанной Scott et al. В частности, программное обеспечение Mimics Innovation Suite будет использоваться для получения трехмерной геометрии интересующей анатомической части (поджелудочной железы, опухоли, окружающих структур). Затем он будет импортирован в программное обеспечение для расчета методом конечных элементов (Comsol Multiphysics), что позволит рассчитать правильные настройки для конкретного пациента.

2. Оценка параметров лазера с помощью математической модели

   Математическая модель основана на моделировании конечных элементов, реализованном с использованием коммерческого программного обеспечения Comsol Multiphysics, как ранее было предложено Scott et al. Настройки лазера будут основаны на значениях, рассчитанных в ходе экспериментов Ди Маттео и его коллег, как это ранее выполнялось Саккоманди и др. на моделях ex vivo. Эта часть исследования будет проводиться в сотрудничестве с Департаментом машиностроения Миланского политехнического университета в рамках европейского проекта LASEROPTIMAL (www.laseroptimal.polimi.it), координируется Паолой Саккоманди, внешним экспертом которого является д-р Ди Маттео.

3. LA под контролем ЭУЗИ

ЭУС будет выполняться с помощью линейного эндоскопа FUJIFILM EG-580UT. Процедуры будут проводиться пациенту под глубокой седацией, в положении на левом боку.

Профилактические антибиотики будут вводиться непосредственно перед процедурой и в течение следующих 3 дней (цефтриаксон 1 г два раза в день внутривенно). ЛП будет выполняться с помощью лазерного излучения с длиной волны 980 нм (EUFOTON Laser Spectrum), управляемого оптическим волокном с длиной волны 300 мкм (EUFOTON). Для размещения оптического волокна будет использоваться игла 22 калибра (Boston Scientific Expect Slimline).

Выступ конца волокна из кончика иглы должен составлять 5 мм. После правильного размещения волокна внутри опухоли можно начинать абляционное лечение. Оказавшись внутри поражения, игла будет слегка отведена назад, и волокно будет осторожно вытолкнуто из кончика иглы на длину 5 мм. Волокно будет помещено в верхнюю часть поражения, и лазер будет включен. Будут использоваться настройки лазера, оцененные по математической модели. Общее количество аблаций будет зависеть от радиологических характеристик поражения и локализации. Особое внимание следует уделить тому, чтобы расстояние между кончиком волокна, стенками магистральных сосудов и любыми металлическими стентами составляло 1 см.