Forhåndsplanlegging av matematiske modeller i EUS-veiledet laserablasjon av bukspyttkjertelskader (LA-EUS MOD)

Pankreatisk duktalt adenokarsinom (PDAC) er den fjerde årsaken til kreftdød i vestlige land, med en estimering på 57 600 nye tilfeller og 47 050 dødsfall i 2020 i USA.

Siden antallet dødsfall på grunn av denne dødelige sykdommen øker raskt, anslås det å bli den nest største årsaken til tumorrelatert død innen 2030.

Den høye dødeligheten av PDAC skyldes flere årsaker, inkludert: i) en dårlig tidlig diagnose, ii) den alvorlige biologiske aggressiviteten og iii) mangelen på respons på de systemiske terapiene.

For tiden representerer kirurgisk reseksjon, dvs. pankreatektomi, det eneste allment aksepterte behandlingsalternativet med potensial til å øke langsiktig overlevelse. Imidlertid er bare 20 % av pasientene passende kirurgiske kandidater på tidspunktet for diagnosen. Hos flertallet av pasientene er sykdommen på et avansert eller metastatisk stadium, og kirurgisk reseksjon representerer ikke et mulig alternativ. I disse siste tilfellene er kun palliative løsninger tilgjengelig.

I dag er det en økende interesse for undersøkelser av nye og alternative terapeutiske strategier som kan brukes i synergi med strålebehandling og kjemoterapi. Disse metodene inkluderer inokulering av antitumorale midler i lesjonen, gjennom laparoskopisk, perkutan eller ekkoendoskopisk (EUS) veiledning og lokoregional ablasjon for å redusere tumormassen.

Denne løsningen kan være spesielt gunstig for de pasientene som er stabile etter kjemoterapien, uten noen tegn på sykdomsregresjon eller progresjon. Ablasjonen kan oppnås med forskjellige typer energikilder, inkludert radiofrekvens, mikrobølgeovn og laser.

Den første studien av EUS-veiledet LA på menneskelige pasienter ble utført av Di Matteo og medarbeidere som nylig utførte en prospektiv studie på gjennomførbarheten av EUS-veiledet LA i tilfeller av inoperabel og lokalt avansert PDAC. Totalt 9 pasienter med stadium III bukspyttkjertelkreft ble screenet og gjennomgikk EUS-veiledet LA. Fiberen ble plassert i den øvre delen av lesjonen og følgende lasereffektparametere ble brukt: 2 W for 800 J, 1000 J eller 1200 J; 3 W for 800 J, 1000 J eller 1200 J; 4 W for 800 J, 1000 J eller 1200 J. Påføringstiden varierer automatisk mellom 200 og 600 s, i henhold til effektverdiene. Det var ingen problemer med den tekniske gjennomføringen av prosedyren. Fiberen var tydelig synlig innenfor den målrettede lesjonen, under hele varigheten av påføringen av laserenergi. Under prosedyren ble tuppen av fiberen gradvis omgitt av et hyperekkoisk område. Denne effekten kompromitterte ikke den endosonografiske visualiseringen av nålen inne i lesjonen. På slutten av ablasjonen fremhevet EUS et hyperekkoisk område langs sondens bane, omgitt av ikke-homogent vev med hyperekkoiske områder. Ingen relevante komplikasjoner ble funnet. Kontroll-CT-skanninger etter 24 timer, 7 dager og 30 dager viste veldefinerte koagulative nekrotiske områder. De gjennomsnittlige ablasjonsvolumene oppnådd ved 800 J sank med 85 % (1,18 cm3 etter 24 timer mot 0,17 cm3 etter 30 dager). De gjennomsnittlige ablasjonsvolumene oppnådd ved 1000 J sank med 76 % (3,16 cm3 etter 24 timer mot 0,80 cm3 etter 30 dager). Til slutt sank de gjennomsnittlige ablasjonsvolumene ved 1200 J med 44 % etter 30 dager etter behandling (1,77 cm3 etter 24 timer mot 0,98 cm3 etter 30 dager). I følge disse resultatene oppnådde 4 W / 1000 J-effektkonfigurasjonen det største ablasjonsvolumet, uten kliniske komplikasjoner.

For å utføre en studie rettet mot fullstendig behandling av lesjonen, er det nødvendig å identifisere laserparametrene som er spesifikke for lesjonens størrelse og plassering. Som identifisert i en fersk studie av Paiella, krever valg av innstillinger og håndtering av laserenheten en viss læringskurve. Derfor kan en prediktiv matematisk modell av innstillingsparametrene være svært fordelaktig for å forenkle den ablative prosedyren. Videre, i fravær av korrekte parametere, kan flere potensielle komplikasjoner oppstå, som akutt pankreatitt, blødning fra tilstøtende vaskulære strukturer, duodenal perforering eller lesjon i galleveiene.

Effektiviteten til prediktive modeller for LA er allerede demonstrert i noen ex vivo og prekliniske studier, både på bukspyttkjertelen og på annet vev.

Tatt i betraktning alle aspektene ovenfor, presenterer denne protokollen en prospektiv intervensjonsstudie rettet mot analyse og anvendelighet av prediktive matematiske modeller for beregning av laserinnstillinger ved ablasjon av bukspyttkjertellesjon ved hjelp av en EUS-veiledet LA.

Etterforskerne vil bruke en matematisk modell for beregning av laserparametrene (kraft, behandlingstid), med hensyn til størrelsen på svulsten og enkelte anatomiske egenskaper, som for eksempel nærhet til blodårer. Målene for denne studien faller innenfor målene for det europeiske prosjektet LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/) hvor professor Saccomandi er hovedetterforsker og Dr. Di Matteo er en ekspert på kliniske prosedyrer.

Dette er en prospektiv intervensjonsstudie som involverer to italienske sentre, Operative Digestive Endoscopy UOC ved Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico ("Koordineringssenteret") og Institutt for maskinteknikk i Politecnico di Milano.

Dette er en ikke-kontrollert, ikke-randomisert intervensjonell mulighetsstudie med et ikke-kommersielt formål.

Operative Digestive Endoscopy UOC ved Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico vil være ansvarlig for å registrere pasienter og utføre de medisinske prosedyrene. Institutt for maskinteknikk ved Politecnico di Milano vil jobbe med estimering av laserparametere ved hjelp av en matematisk modell. Preoperative radiologiske bilder av kandidatene vil bli brukt til formålet.

Pasienter med stadium III og IV PDAC; ikke-fungerende eller fungerende nevroendokrine svulster; pankreasmetastaser fra nyrecellekarsinom vil bli evaluert og inkludert i studien hvis det er kvalifisert.

Alle pasienter vil bli fulgt ved koordineringssenteret fra påmelding til død eller slutten av studien.

Beskrivelse av studieprosedyrer:

1. Preoperativ radiologisk bildeinnsamling.

   MR-bilder samlet inn innen 7 dager før den LA EUS-veiledede prosedyren vil bli brukt av studiesamarbeidspartnerne for å rekonstruere pasientens modell. Svulstens størrelse og enkelte anatomiske trekk, som nærhet til blodårer, vil bli brukt i pasientens modell. Teknikker for bildesegmentering, 3D geometri rekonstruksjon og matematisk simulering av laser-vev interaksjon vil bli brukt for å estimere de optimale parameterne for laseren (kraft, energi, tid), i henhold til prosedyren beskrevet av Scott et al. Spesifikt vil Mimics Innovation Suite-programvare bli brukt for å oppnå 3D-geometrien til den anatomiske delen av interesse (bukspyttkjertel, svulst, omkringliggende strukturer). Dette vil deretter bli importert til finite element databehandlingsprogramvare (Comsol Multiphysics) slik at de riktige og pasientspesifikke innstillingene kan beregnes.

2. Estimering av laserparameterinnstillinger med den matematiske modellen

   Den matematiske modellen er basert på finite element-simuleringer implementert ved bruk av den kommersielle Comsol Multiphysics-programvaren, som tidligere foreslått av Scott et al. Laserinnstillinger vil være basert på verdier beregnet i Di Matteo og medarbeideres eksperimentering, som tidligere utført av Saccomandi et al. på ex vivo-modeller. Denne delen av studien vil bli utført i samarbeid med Institutt for maskinteknikk ved Politecnico di Milano som en del av det europeiske LASEROPTIMAL-prosjektet (www.laseroptimal.polimi.it), koordinert av Paola Saccomandi, og som Dr. Di Matteo er ekstern ekspert for.

3. LA EUS-guidet

EUS vil bli utført med et FUJIFILM EG-580UT lineært endoskop. Prosedyrer vil bli utført på pasienten under dyp sedasjon, plassert på venstre flanke.

Profylaktisk antibiotika vil bli administrert rett før prosedyren og i de påfølgende 3 dagene (ceftriakson 1 g to ganger daglig intravenøst). LA vil bli utført med et 980 nm laserlys (EUFOTON Laser Spectrum) ledet av en 300 μm optisk fiber (EUFOTON). En 22 Gauge nål (Boston Scientific Expect Slimline) vil bli brukt for plassering av optisk fiber.

Fiberendens fremspring fra nålespissen skal være 5 mm. Etter riktig plassering av fiberen inne i svulsten, kan ablasjonsbehandlingen starte. Vel inne i lesjonen vil nålen trekkes litt tilbake, og fiberen skyves forsiktig ut av nålespissen med en lengde på 5 mm. Fiberen vil bli plassert på toppen av lesjonen, og laseren vil bli slått på. Laserinnstillingene beregnet av den matematiske modellen vil bli brukt. Det totale antallet ablasjoner vil avhenge av de radiologiske egenskapene til lesjonen og plasseringen. Det må tas spesielt hensyn til å ha 1 cm mellom fiberspissen, veggene i hovedkarene og eventuelle metallstenter som kan være tilstede.