Pre-pianificazione di modelli matematici nell'ablazione laser guidata da EUS delle lesioni pancreatiche (LA-EUS MOD)

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è la quarta causa di morte per cancro nei paesi occidentali, con una stima di 57.600 nuovi casi e 47.050 decessi nel 2020 negli Stati Uniti.

Poiché il numero di decessi dovuti a questa malattia letale è in rapido aumento, si stima che entro il 2030 diventerà la seconda causa di morte correlata al tumore.

L'alto tasso di mortalità del PDAC è dovuto a diverse cause, tra cui: i) una scarsa diagnosi precoce, ii) la grave aggressività biologica e iii) la mancanza di risposta alle terapie sistemiche.

Al momento, la resezione chirurgica, cioè la pancreatectomia, rappresenta l'unica opzione terapeutica ampiamente accettata con il potenziale per aumentare la sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, solo il 20% dei pazienti sono candidati chirurgici appropriati al momento della diagnosi. Nella maggior parte dei pazienti la malattia è in stadio avanzato o metastatico e la resezione chirurgica non rappresenta una possibile opzione. In questi ultimi casi sono disponibili solo soluzioni palliative.

Al giorno d'oggi c'è un crescente interesse nello studio di strategie terapeutiche nuove e alternative che potrebbero essere utilizzate in sinergia con la radioterapia e la chemioterapia. Tali metodiche comprendono l'inoculazione di agenti antitumorali all'interno della lesione, mediante guida laparoscopica, percutanea o ecoendoscopica (EUS) e l'ablazione locoregionale per ridurre la massa tumorale.

Questa soluzione può essere particolarmente vantaggiosa per quei pazienti che sono stabili dopo la chemioterapia, senza alcun segno di regressione o progressione della malattia. L'ablazione può essere ottenuta con diversi tipi di fonti di energia, tra cui radiofrequenza, microonde e laser.

Il primo studio di LA EUS-guidato su pazienti umani è stato condotto da Di Matteo e collaboratori che hanno recentemente condotto uno studio prospettico sulla fattibilità della LA EUS-guidata nei casi di PDAC inoperabile e localmente avanzato. Un totale di 9 pazienti con carcinoma pancreatico in stadio III sono stati sottoposti a screening e sottoposti a LA sotto guida EUS. La fibra è stata posizionata nella parte superiore della lesione e sono stati applicati i seguenti parametri di potenza del laser: 2 W per 800 J, 1000 J o 1200 J; 3 W per 800 J, 1000 J o 1200 J; 4 W per 800 J, 1000 J o 1200 J. Il tempo di applicazione varia automaticamente tra 200 e 600 s, a seconda dei valori di potenza. Nessuna difficoltà è stata riscontrata nell'esecuzione tecnica della procedura. La fibra era chiaramente visibile all'interno della lesione mirata, per l'intera durata dell'applicazione dell'energia laser. Durante la procedura, la punta della fibra è stata progressivamente circondata da un'area iperecogena. Questo effetto non ha compromesso la visualizzazione endosonografica dell'ago all'interno della lesione. Al termine dell'ablazione, l'EUS ha evidenziato un'area iperecogena lungo il percorso della sonda, circondata da tessuto disomogeneo con aree iperecogene. Non sono state riscontrate complicanze rilevanti. Le scansioni TC di controllo dopo 24 ore, 7 giorni e 30 giorni hanno mostrato aree necrotiche coagulative ben definite. I volumi medi di ablazione ottenuti a 800 J sono diminuiti dell'85% (1,18 cm3 dopo 24 ore contro 0,17 cm3 dopo 30 giorni). I volumi medi di ablazione ottenuti a 1000 J sono diminuiti del 76% (3,16 cm3 dopo 24 ore contro 0,80 cm3 dopo 30 giorni). Infine, i volumi medi di ablazione a 1200 J sono diminuiti del 44% dopo 30 giorni dal trattamento (1,77 cm3 dopo 24 ore contro 0,98 cm3 dopo 30 giorni). In base a questi risultati, la configurazione di potenza 4 W/1000 J ha raggiunto il volume di ablazione più elevato, senza complicazioni cliniche.

Per eseguire uno studio finalizzato al trattamento completo della lesione, è necessario individuare i parametri laser specifici per dimensione e localizzazione della lesione. Come individuato in un recente studio di Paiella, la scelta delle impostazioni e la gestione del dispositivo laser richiede una certa curva di apprendimento. Pertanto, un modello matematico predittivo dei parametri di impostazione può essere molto utile per semplificare la procedura ablativa. Inoltre, in assenza di parametri corretti, possono verificarsi diverse potenziali complicanze, come pancreatite acuta, sanguinamento da strutture vascolari adiacenti, perforazione duodenale o lesione delle vie biliari.

L'efficacia dei modelli predittivi per LA è già stata dimostrata in alcuni studi ex vivo e preclinici, sia sul pancreas che su altri tessuti.

Considerando tutti gli aspetti di cui sopra, il presente protocollo presenta uno studio prospettico interventistico finalizzato all'analisi e all'applicabilità di modelli matematici predittivi per il calcolo delle impostazioni laser nell'ablazione della lesione pancreatica mediante un LA guidato da EUS.

Gli investigatori utilizzeranno un modello matematico per il calcolo dei parametri laser (potenza, tempo di trattamento), tenendo conto delle dimensioni del tumore e di alcune caratteristiche anatomiche, come la vicinanza dei vasi sanguigni. Le finalità di questo studio rientrano negli obiettivi del progetto europeo LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/) di cui il Professor Saccomandi è Principal Investigator e il Dott. Di Matteo è un esperto di procedure cliniche.

Si tratta di uno studio prospettico interventistico che coinvolge due centri italiani, l'UOC di Endoscopia Digestiva Operativa della Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (il "Centro di coordinamento") e il Dipartimento di Ingegneria Meccanica del Politecnico di Milano.

Questo è uno studio di fattibilità interventistica non controllato, non randomizzato con uno scopo non commerciale.

L'UOC di Endoscopia Digestiva Operativa della Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico sarà responsabile dell'arruolamento dei pazienti e dell'esecuzione delle procedure mediche. Il Dipartimento di Ingegneria Meccanica del Politecnico di Milano si occuperà della stima dei parametri laser utilizzando un modello matematico. A tale scopo verranno utilizzate le immagini radiologiche preoperatorie dei candidati.

Pazienti con stadio III e IV PDAC; tumori neuroendocrini non funzionanti o funzionanti; le metastasi pancreatiche da carcinoma a cellule renali saranno valutate e incluse nello studio se ammissibili.

Tutti i pazienti saranno seguiti presso il Centro di coordinamento dall'arruolamento alla morte o alla fine dello studio.

Descrizione delle procedure di studio:

1. Acquisizione di immagini radiologiche preoperatorie.

   Le immagini RM raccolte entro 7 giorni prima della procedura guidata da LA EUS saranno utilizzate dai collaboratori dello studio per ricostruire il modello del paziente. La dimensione del tumore e alcune caratteristiche anatomiche, come la vicinanza dei vasi sanguigni, saranno utilizzate nel modello del paziente. Tecniche di segmentazione dell'immagine, ricostruzione della geometria 3D e simulazione matematica dell'interazione laser-tessuto saranno utilizzate per stimare i parametri ottimali per il laser (potenza, energia, tempo), secondo la procedura descritta da Scott et al. In particolare, il software Mimics Innovation Suite sarà utilizzato per ottenere la geometria 3D della parte anatomica di interesse (pancreas, tumore, strutture circostanti). Questo verrà quindi importato nel software di calcolo ad elementi finiti (Comsol Multiphysics) consentendo il calcolo delle impostazioni corrette e specifiche del paziente.

2. Stima delle impostazioni dei parametri laser con il modello matematico

   Il modello matematico si basa su simulazioni agli elementi finiti implementate utilizzando il software commerciale Comsol Multiphysics, come precedentemente proposto da Scott et al. Le impostazioni del laser saranno basate sui valori calcolati nella sperimentazione di Di Matteo e collaboratori, come precedentemente eseguito da Saccomandi et al. su modelli ex vivo. Questa parte dello studio sarà svolta in collaborazione con il Dipartimento di Ingegneria Meccanica del Politecnico di Milano nell'ambito del progetto europeo LASEROPTIMAL (www.laseroptimal.polimi.it), coordinato da Paola Saccomandi, e per il quale il Dott. Di Matteo è esperto esterno.

3. LA EUS-guidato

L'EUS verrà eseguita con un endoscopio lineare FUJIFILM EG-580UT. Le procedure verranno eseguite sul paziente in sedazione profonda, posizionato sul fianco sinistro.

Gli antibiotici profilattici verranno somministrati immediatamente prima della procedura e per i successivi 3 giorni (ceftriaxone 1 g due volte al giorno per via endovenosa). LA sarà eseguita con una luce laser da 980 nm (EUFOTON Laser Spectrum) guidata da una fibra ottica da 300 μm (EUFOTON). Per il posizionamento della fibra ottica verrà utilizzato un ago da 22 Gauge (Boston Scientific Expect Slimline).

La sporgenza dell'estremità della fibra dalla punta dell'ago deve essere di 5 mm. Dopo il corretto posizionamento della fibra all'interno del tumore, può iniziare il trattamento di ablazione. Una volta all'interno della lesione, l'ago verrà leggermente retratto e la fibra verrà delicatamente spinta fuori dalla punta dell'ago per una lunghezza di 5 mm. La fibra verrà posizionata nella parte superiore della lesione e il laser verrà acceso. Verranno utilizzate le impostazioni del laser stimate dal modello matematico. Il numero totale di ablazioni dipenderà dalle caratteristiche radiologiche della lesione e dalla localizzazione. Particolare attenzione deve essere prestata per avere 1 cm tra la punta della fibra, le pareti dei vasi principali e gli eventuali stent metallici eventualmente presenti.