Vorplanung mathematischer Modelle bei der EUS-geführten Laserablation von Pankreasläsionen (LA-EUS MOD)

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist die vierte Krebstodesursache in den westlichen Ländern, mit einer Schätzung von 57.600 neuen Fällen und 47.050 Todesfällen im Jahr 2020 in den USA.

Da die Zahl der Todesfälle aufgrund dieser tödlichen Krankheit schnell zunimmt, wird sie schätzungsweise bis 2030 zur zweithäufigsten tumorbedingten Todesursache werden.

Die hohe Sterblichkeitsrate von PDAC ist auf mehrere Ursachen zurückzuführen, darunter: i) eine schlechte Frühdiagnose, ii) die schwere biologische Aggressivität und iii) das fehlende Ansprechen auf die systemischen Therapien.

Derzeit stellt die chirurgische Resektion, d. h. die Pankreatektomie, die einzige allgemein akzeptierte Behandlungsoption dar, die das Potenzial hat, das Langzeitüberleben zu verlängern. Allerdings sind nur 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose geeignete chirurgische Kandidaten. Bei der Mehrzahl der Patienten befindet sich die Erkrankung in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium, und die chirurgische Resektion stellt keine mögliche Option dar. In diesen letzten Fällen stehen nur palliative Lösungen zur Verfügung.

Heutzutage besteht ein wachsendes Interesse an der Erforschung neuer und alternativer therapeutischer Strategien, die in Synergie mit Strahlentherapie und Chemotherapie eingesetzt werden könnten. Diese Verfahren umfassen die Inokulation von Antitumormitteln innerhalb der Läsion durch laparoskopische, perkutane oder echoendoskopische (EUS) Führung und lokoregionäre Ablation, um die Tumormasse zu reduzieren.

Diese Lösung kann besonders vorteilhaft für diejenigen Patienten sein, die nach der Chemotherapie stabil sind, ohne Anzeichen einer Krankheitsregression oder -progression. Die Ablation kann mit verschiedenen Arten von Energiequellen erreicht werden, einschließlich Radiofrequenz, Mikrowelle und Laser.

Die erste Studie zum EUS-geführten LA an menschlichen Patienten wurde von Di Matteo und Mitarbeitern durchgeführt, die kürzlich eine prospektive Studie zur Durchführbarkeit des EUS-geführten LA bei inoperablem und lokal fortgeschrittenem PDAC durchgeführt haben. Insgesamt 9 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Stadium III wurden gescreent und einer EUS-geführten LA unterzogen. Die Faser wurde im oberen Teil der Läsion platziert und die folgenden Laserleistungsparameter wurden angewendet: 2 W für 800 J, 1000 J oder 1200 J; 3 W für 800 J, 1000 J oder 1200 J; 4 W für 800 J, 1000 J oder 1200 J. Die Einwirkzeit bewegt sich je nach Leistungswerten automatisch zwischen 200 und 600 s. Bei der technischen Durchführung des Verfahrens traten keine Schwierigkeiten auf. Die Faser war innerhalb der Zielläsion für die gesamte Dauer der Anwendung von Laserenergie deutlich sichtbar. Während des Eingriffs wurde die Faserspitze zunehmend von einem echoreichen Bereich umgeben. Dieser Effekt beeinträchtigte die endosonographische Visualisierung der Nadel innerhalb der Läsion nicht. Am Ende der Ablation hob das EUS einen echoreichen Bereich entlang des Sondenwegs hervor, der von inhomogenem Gewebe mit echoreichen Bereichen umgeben war. Es wurden keine relevanten Komplikationen gefunden. Kontroll-CT-Scans nach 24 Stunden, 7 Tagen und 30 Tagen zeigten gut definierte koagulative nekrotische Bereiche. Die bei 800 J erhaltenen durchschnittlichen Ablationsvolumina nahmen um 85 % ab (1,18 cm3 nach 24 Stunden gegenüber 0,17 cm3 nach 30 Tagen). Die bei 1000 J erhaltenen durchschnittlichen Ablationsvolumina nahmen um 76 % ab (3,16 cm3 nach 24 Stunden gegenüber 0,80 cm3 nach 30 Tagen). Schließlich nahm das mittlere Ablationsvolumen bei 1200 J 30 Tage nach der Behandlung um 44 % ab (1,77 cm3 nach 24 Stunden gegenüber 0,98 cm3 nach 30 Tagen). Gemäß diesen Ergebnissen erreichte die Leistungskonfiguration mit 4 W / 1000 J das größte Ablationsvolumen ohne klinische Komplikationen.

Um eine Studie durchzuführen, die auf die vollständige Behandlung der Läsion abzielt, ist es notwendig, die Laserparameter zu identifizieren, die für die Größe und Lage der Läsion spezifisch sind. Wie in einer aktuellen Studie von Paiella festgestellt wurde, erfordert die Wahl der Einstellungen und Handhabung des Lasergeräts eine gewisse Lernkurve. Daher kann ein prädiktives mathematisches Modell der Einstellparameter sehr vorteilhaft sein, um das ablative Verfahren zu vereinfachen. Darüber hinaus können in Ermangelung korrekter Parameter verschiedene potenzielle Komplikationen auftreten, wie z. B. akute Pankreatitis, Blutungen aus benachbarten Gefäßstrukturen, Zwölffingerdarmperforation oder Läsion der Gallenwege.

Die Wirksamkeit prädiktiver Modelle für LA wurde bereits in einigen Ex-vivo- und präklinischen Studien sowohl an der Bauchspeicheldrüse als auch an anderen Geweben nachgewiesen.

Unter Berücksichtigung aller oben genannten Aspekte stellt das vorliegende Protokoll eine prospektive Interventionsstudie dar, die auf die Analyse und Anwendbarkeit prädiktiver mathematischer Modelle für die Berechnung von Lasereinstellungen bei der Ablation von Pankreasläsionen mittels einer EUS-geführten LA abzielt.

Die Forscher verwenden ein mathematisches Modell zur Berechnung der Laserparameter (Leistung, Behandlungszeit), wobei sie die Größe des Tumors und einige anatomische Merkmale wie die Nähe von Blutgefäßen berücksichtigen. Die Ziele dieser Studie fallen in die Ziele des europäischen Projekts LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/), dessen Hauptprüfer Professor Saccomandi ist und Dr. Di Matteo ist Experte für klinische Verfahren.

Dies ist eine prospektive Interventionsstudie, an der zwei italienische Zentren beteiligt sind, die Operative Verdauungsendoskopie UOC der Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (das „Koordinierungszentrum“) und die Fakultät für Maschinenbau des Politecnico di Milano.

Dies ist eine nicht kontrollierte, nicht randomisierte interventionelle Machbarkeitsstudie mit nicht kommerziellem Zweck.

Die Operative Verdauungsendoskopie UOC der Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico ist für die Aufnahme von Patienten und die Durchführung der medizinischen Verfahren verantwortlich. Die Fakultät für Maschinenbau des Politecnico di Milano wird an der Schätzung der Laserparameter unter Verwendung eines mathematischen Modells arbeiten. Zu diesem Zweck werden präoperative radiologische Bilder der Kandidaten verwendet.

Patienten mit PDAC im Stadium III und IV; nicht funktionierende oder funktionierende neuroendokrine Tumore; Pankreasmetastasen von Nierenzellkarzinomen werden bewertet und bei Eignung in die Studie aufgenommen.

Alle Patienten werden im Koordinierungszentrum von der Aufnahme bis zum Tod oder dem Ende der Studie weiterverfolgt.

Beschreibung des Studienablaufs:

1. Präoperative radiologische Bildaufnahme.

   MR-Bilder, die innerhalb von 7 Tagen vor dem LA EUS-geführten Verfahren aufgenommen wurden, werden von den Studienmitarbeitern verwendet, um das Modell des Patienten zu rekonstruieren. Die Tumorgröße und einige anatomische Merkmale, wie die Nähe von Blutgefäßen, werden im Modell des Patienten verwendet. Techniken der Bildsegmentierung, 3D-Geometrierekonstruktion und mathematische Simulation der Laser-Gewebe-Wechselwirkung werden verwendet, um die optimalen Parameter für den Laser (Leistung, Energie, Zeit) gemäß dem von Scott et al. Insbesondere wird die Software Mimics Innovation Suite verwendet, um die 3D-Geometrie des interessierenden anatomischen Teils (Bauchspeicheldrüse, Tumor, umgebende Strukturen) zu erhalten. Diese werden dann in die Finite-Elemente-Berechnungssoftware (Comsol Multiphysics) importiert, sodass die korrekten und patientenspezifischen Einstellungen berechnet werden können.

2. Schätzung der Laserparametereinstellungen mit dem mathematischen Modell

   Das mathematische Modell basiert auf Finite-Elemente-Simulationen, die unter Verwendung der kommerziellen Comsol Multiphysics-Software implementiert wurden, wie zuvor von Scott et al. Die Lasereinstellungen basieren auf Werten, die in den Experimenten von Di Matteo und Mitarbeitern berechnet wurden, wie sie zuvor von Saccomandi et al. durchgeführt wurden. an Ex-vivo-Modellen. Dieser Teil der Studie wird in Zusammenarbeit mit der Fakultät für Maschinenbau des Politecnico di Milano im Rahmen des europäischen LASEROPTIMAL-Projekts (www.laseroptimal.polimi.it) durchgeführt. koordiniert von Paola Saccomandi, und für die Dr. Di Matteo ein externer Experte ist.

3. LA EUS-geführt

EUS wird mit einem FUJIFILM EG-580UT linearen Endoskop durchgeführt. Die Eingriffe werden am Patienten unter tiefer Sedierung durchgeführt, der auf der linken Flanke positioniert wird.

Unmittelbar vor dem Eingriff und für die folgenden 3 Tage werden prophylaktische Antibiotika verabreicht (Ceftriaxon 1 g zweimal täglich intravenös). LA wird mit einem 980-nm-Laserlicht (EUFOTON-Laserspektrum) durchgeführt, das von einer 300-μm-Glasfaser (EUFOTON) geführt wird. Für die Platzierung der optischen Faser wird eine 22-Gauge-Nadel (Boston Scientific Expect Slimline) verwendet.

Der Überstand des Faserendes von der Nadelspitze sollte 5 mm betragen. Nach der korrekten Platzierung der Faser im Tumor kann die Ablationsbehandlung beginnen. Sobald sie sich in der Läsion befindet, wird die Nadel leicht zurückgezogen und die Faser wird sanft um eine Länge von 5 mm aus der Nadelspitze herausgeschoben. Die Faser wird an der Spitze der Läsion platziert und der Laser wird eingeschaltet. Es werden die vom mathematischen Modell geschätzten Lasereinstellungen verwendet. Die Gesamtzahl der Ablationen hängt von den radiologischen Eigenschaften der Läsion und dem Ort ab. Dabei ist besonders auf einen Abstand von 1 cm zwischen der Faserspitze, den Wänden der Hauptgefäße und eventuell vorhandenen Metallstents zu achten.