Forudgående planlægning af matematiske modeller i EUS-guidet laserablation af bugspytkirtellæsioner (LA-EUS MOD)

Pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC) er den fjerde årsag til kræftdødsfald i vestlige lande med et estimat på 57.600 nye tilfælde og 47.050 dødsfald i 2020 i USA.

Da antallet af dødsfald som følge af denne dødelige sygdom er hastigt stigende, anslås det at blive den næststørste årsag til tumorrelateret død i 2030.

Den høje dødelighed af PDAC skyldes flere årsager, herunder: i) en dårlig tidlig diagnose, ii) den alvorlige biologiske aggressivitet og iii) den manglende respons på de systemiske terapier.

På nuværende tidspunkt repræsenterer kirurgisk resektion, dvs. pancreatektomi, den eneste bredt accepterede behandlingsmulighed med potentiale til at øge langtidsoverlevelsen. Imidlertid er kun 20 % af patienterne passende kirurgiske kandidater på diagnosetidspunktet. Hos størstedelen af ​​patienterne er sygdommen på et fremskredent eller metastatisk stadium, og den kirurgiske resektion er ikke en mulig mulighed. I disse sidste tilfælde er der kun palliative løsninger til rådighed.

I dag er der en stigende interesse for undersøgelse af nye og alternative terapeutiske strategier, som kan bruges i synergi med strålebehandling og kemoterapi. Disse metoder omfatter inokulering af antitumorale midler i læsionen gennem laparoskopisk, perkutan eller ekkoendoskopisk (EUS) vejledning og lokoregional ablation for at reducere tumormassen.

Denne løsning kan være særlig fordelagtig for de patienter, der er stabile efter kemoterapien, uden tegn på sygdomsregression eller progression. Ablationen kan opnås med forskellige slags energikilder, herunder radiofrekvens, mikrobølge og laser.

Den første undersøgelse af EUS-guidet LA på humane patienter blev udført af Di Matteo og samarbejdspartnere, som for nylig udførte en prospektiv undersøgelse af gennemførligheden af ​​EUS-guidet LA i tilfælde af inoperabel og lokalt fremskreden PDAC. I alt 9 patienter med stadium III pancreascancer blev screenet og gennemgik EUS-guidet LA. Fiberen blev anbragt i den øvre del af læsionen, og følgende lasereffektparametre blev anvendt: 2 W for 800 J, 1000 J eller 1200 J; 3 W for 800 J, 1000 J eller 1200 J; 4 W for 800 J, 1000 J eller 1200 J. Påføringstiden varierer automatisk mellem 200 og 600 s, afhængigt af effektværdierne. Der var ingen problemer med den tekniske udførelse af proceduren. Fiberen var tydeligt synlig i den målrettede læsion i hele varigheden af ​​påføringen af ​​laserenergi. Under proceduren blev spidsen af ​​fiberen gradvist omgivet af et hyperekkoisk område. Denne effekt kompromitterede ikke den endosonografiske visualisering af nålen inde i læsionen. Ved slutningen af ​​ablationen fremhævede EUS et hyperekkoisk område langs sondens vej, omgivet af ikke-homogent væv med hyperekkoiske områder. Der blev ikke fundet relevante komplikationer. Kontrol CT-scanninger efter 24 timer, 7 dage og 30 dage viste veldefinerede koagulative nekrotiske områder. De gennemsnitlige ablationsvolumener opnået ved 800 J faldt med 85 % (1,18 cm3 efter 24 timer mod 0,17 cm3 efter 30 dage). De gennemsnitlige ablationsvolumener opnået ved 1000 J faldt med 76 % (3,16 cm3 efter 24 timer mod 0,80 cm3 efter 30 dage). Endelig faldt de gennemsnitlige ablationsvolumener ved 1200 J med 44 % efter 30 dage efter behandling (1,77 cm3 efter 24 timer mod 0,98 cm3 efter 30 dage). Ifølge disse resultater opnåede 4 W / 1000 J effektkonfigurationen det største ablationsvolumen uden kliniske komplikationer.

For at udføre en undersøgelse rettet mod fuldstændig behandling af læsionen er det nødvendigt at identificere de laserparametre, der er specifikke for læsionens størrelse og placering. Som identificeret i en nylig undersøgelse af Paiella, kræver valget af indstillinger og håndtering af laserenheden en vis indlæringskurve. Derfor kan en prædiktiv matematisk model af indstillingsparametrene være meget fordelagtig for at forenkle den ablative procedure. Ydermere, i mangel af korrekte parametre, kan der opstå adskillige potentielle komplikationer, såsom akut pancreatitis, blødning fra tilstødende vaskulære strukturer, duodenal perforation eller læsion af galdevejene.

Effektiviteten af ​​prædiktive modeller for LA er allerede blevet demonstreret i nogle ex vivo og prækliniske undersøgelser, både på bugspytkirtlen og på andre væv.

I betragtning af alle ovenstående aspekter præsenterer nærværende protokol en prospektiv interventionel undersøgelse rettet mod analyse og anvendelighed af prædiktive matematiske modeller til beregning af laserindstillinger ved ablation af bugspytkirtellæsioner ved hjælp af en EUS-styret LA.

Efterforskerne vil bruge en matematisk model til beregning af laserparametrene (effekt, behandlingstid), under hensyntagen til tumorens størrelse og nogle anatomiske karakteristika, såsom nærheden af ​​blodkar. Formålet med denne undersøgelse falder inden for målene for det europæiske projekt LASER OPTIMAL (Laser Ablation: Selectivity and Monitoring for Optimal Tumor Removal, GA 759159, http://www.laseroptimal.polimi.it/), hvor professor Saccomandi er hovedforsker og Dr. Di Matteo er ekspert i kliniske procedurer.

Dette er en prospektiv interventionsundersøgelse, der involverer to italienske centre, Operative Digestive Endoscopy UOC fra Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico ("Koordineringscentret") og Institut for Mekanisk Teknik i Politecnico di Milano.

Dette er en ikke-kontrolleret, ikke-randomiseret interventionel gennemførlighedsundersøgelse med et ikke-kommercielt formål.

Den operative fordøjelsesendoskopi UOC fra Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico vil være ansvarlig for at indskrive patienter og udføre de medicinske procedurer. Institut for Mekanisk Teknik i Politecnico di Milano vil arbejde på estimering af laserparametre ved hjælp af en matematisk model. Præoperative radiologiske billeder af kandidaterne vil blive brugt til formålet.

Patienter med stadium III og IV PDAC; ikke-fungerende eller fungerende neuroendokrine tumorer; pancreasmetastaser fra nyrecellecarcinom vil blive evalueret og inkluderet i undersøgelsen, hvis det er kvalificeret.

Alle patienter vil blive fulgt på Koordineringscenteret fra indskrivning til død eller afslutning af undersøgelsen.

Beskrivelse af undersøgelsesprocedurer:

1. Præoperativ radiologisk billedoptagelse.

   MR-billeder indsamlet inden for 7 dage før den LA EUS-guidede procedure vil blive brugt af undersøgelsens samarbejdspartnere til at rekonstruere patientens model. Tumorstørrelsen og nogle anatomiske træk, såsom nærheden af ​​blodkar, vil blive brugt i patientens model. Teknikker til billedsegmentering, 3D geometri rekonstruktion og matematisk simulering af laser-væv interaktion vil blive brugt til at estimere de optimale parametre for laseren (effekt, energi, tid), i henhold til proceduren beskrevet af Scott et al. Specifikt vil Mimics Innovation Suite-software blive brugt til at opnå 3D-geometrien af ​​den anatomiske del af interesse (pancreas, tumor, omgivende strukturer). Dette vil derefter blive importeret til finite element computersoftware (Comsol Multiphysics), så de korrekte og patientspecifikke indstillinger kan beregnes.

2. Estimering af laserparameterindstillinger med den matematiske model

   Den matematiske model er baseret på finite element simuleringer implementeret ved hjælp af den kommercielle Comsol Multiphysics software, som tidligere foreslået af Scott et al. Laserindstillinger vil være baseret på værdier beregnet i Di Matteo og kollegers eksperimenter, som tidligere udført af Saccomandi et al. på ex vivo modeller. Denne del af undersøgelsen vil blive udført i samarbejde med Institut for Mekanisk Teknik i Politecnico di Milano som en del af det europæiske LASEROPTIMAL-projekt (www.laseroptimal.polimi.it), koordineret af Paola Saccomandi, og som Dr. Di Matteo er ekstern ekspert for.

3. LA EUS-guidet

EUS vil blive udført med et FUJIFILM EG-580UT lineært endoskop. Procedurer vil blive udført på patienten under dyb sedation, placeret på venstre flanke.

Profylaktisk antibiotika vil blive administreret umiddelbart før proceduren og i de følgende 3 dage (ceftriaxon 1 g to gange dagligt intravenøst). LA vil blive udført med et 980 nm laserlys (EUFOTON Laser Spectrum) styret af en 300 μm optisk fiber (EUFOTON). En 22 Gauge nål (Boston Scientific Expect Slimline) vil blive brugt til placeringen af ​​den optiske fiber.

Fiberendens fremspring fra nålespidsen skal være 5 mm. Efter den korrekte placering af fiberen inde i tumoren, kan ablationsbehandlingen starte. Når først læsionen er inde i læsionen, vil nålen være trukket lidt tilbage, og fiberen skubbes forsigtigt ud af nålespidsen med en længde på 5 mm. Fiberen vil blive placeret i toppen af ​​læsionen, og laseren vil blive tændt. Laserindstillingerne estimeret af den matematiske model vil blive brugt. Det samlede antal ablationer vil afhænge af de radiologiske karakteristika af læsionen og placeringen. Der skal lægges særlig vægt på at have 1 cm mellem fiberspidsen, væggene i hovedkarrene og eventuelle metalstenter, der måtte være til stede.